吴昌硕在一首题《何子贞太史书册》的诗中这样自述：“我书疲茶乌足数，劈所不正吴刚斧。曾读百汉碑，曾抱十石鼓；纵入今人眼，输却万万古。不能自解何肺腑，安得子云参也鲁？强抱篆隶作狂草，素师蕉叶临无稿。”
这里，“曾读百汉碑，曾抱十石鼓”和“强抱篆隶作狂草”这几句话，概括地说明了他自己书法上的特点。
他于书法用功亦极勤。早年在家乡时，家贫无力购买足够的纸笔，就在檐前一块大砖石上用败笔蘸清水习大楷。每天清晨认真摹写，接连几个小时，从不间断。
他学楷书，起初从颜鲁公入手，后又学钟繇，打下坚实的基础，然后进而习隶。在隶书方面，他早期以临摹“汉祀三公山碑”为主，后来广泛地观摩了大量的汉碑拓本，又从中选出“嵩山石刻”“张公方碑”“石门颂”等数种，经常用功临摹；同时也或多或少受到杨（藐翁）、邓（顽伯）、吴（让之）诸家笔法的影响。
清·吴昌硕 石鼓文“贤如”七言联
中年以后，他在博览大批金石文物原件和拓本的基础上，择定“石鼓文”作为临摹的主要对象。其后数十年间，他就在这一方面锲而不舍，持续不断地深入钻研。他在晚岁曾这样自述：“卅年学书欠古拙，遁入猎碣成碔砆。敢云意造本无法，老态不中坡仙奴。”（刘访渠（泽源）检其师沈石翁手书兰亭书谱索题）
清·吴昌硕 《金文扇面》
他虽多年寝馈于“石鼓”，但并不以刻意模仿、徒求形似为满足，他竭力设法搜集宋明各代的精致拓本，朝夕反复观摩，深入地领会它的精神气质，再参以《秦权量》《琅玡台刻石》《泰山刻石》和李斯《峄山碑》等的体势笔意，因此，写出来的石鼓文字凝练遒劲，貌拙气酣，且能自出新意，形成一种迥异于他人的独特风格。六十岁以后所作尤精，寓妩媚于奇倔之中，圆熟精悍，刚柔并济，更为当世所重。有人说他所写的石鼓文字的最大长处在于：一幅有一幅的境界，能使人感到“熟中有生”，而不是一味甜熟，千篇一律。这种说法是有一定根据的。他之所以能做到这一点，是和他那种不断探索、不断突破、不断创新的精神分不开的。
吴昌硕于行书初学王铎，后冶欧阳询与米芾于一炉，刚健秀拔，自创一格。
晚年，他常以作篆隶笔法作狂草，笔势奔驰，苍劲雄浑，随兴所至，不拘成法。有些人认为这样的草书最易模仿，其实这种书法如果不经过长期艰苦的磨炼，不扎下深厚坚实的根底，欲期一蹴而就，那是不可能的事。事实上他也曾踏踏实实地学习过规行矩步的楷书，从现存的作品中，还可以看到他写的正楷，真是通篇匀整，一笔不苟。直到七八十岁高年，他还为人作工楷扇面，写来严毅精纯，全神贯注。他自谓“学钟太傅三十年”，实在并非夸张。
他生前遇到有人向他请教执笔要诀时，总是授以八个字，即：指实掌虚，悬腕中锋。这是他自己从实际中总结出来的宝贵经验。只有掌握了这四个要领，才能以腕运笔，使通身之力奔集于腕指之间，笔力自然沉着而有劲。
写字和刻印一样，必须讲求章法。一幅书法作品应当成为一个完整的有机体，字与字、行与行之间必须相互呼应、相互映衬，并且要预留适当的“布白”，否则就会陷于局促拥挤。布白与文字本身同样重要，应当妥为安排。落笔之前要从全局出发进行构思布局，对于文字的疏密斜正、错综映带都要经过一番意匠经营，不可草率从事。只有在事先做好充分准备，挥毫之时才能达到一气呵成、无懈可击的境地。
他认为学书应自楷书和行书入手，然后再及于隶、篆。学隶书可增笔力，学篆书能习间架。学书除了选定一两种碑帖每天不间断地认真临摹，还得广泛地观摩名家书法真迹，欣赏历代碑帖及其他金石文物。同时还得多读书，以增进文学修养。修养到家，书法自然会有进境。他的书法作品传世的很多。其早期和晚期代表作，分别见于上海西泠印社刊行的“苦铁碎金”和商务印书馆刊行的“缶庐近墨”一、二集中。