在江户的将军家茂，这年才十九岁，当他从阁老那儿听到庆喜在京都打了胜仗，很纯真地笑著说：实在是太好了！
阿部丰后守（正外）诹访因幡守、松平伯耆守等老中，很快的便接者说：“一桥殿的这些工作是应该的，而且也是托将军的威势！”这些幕府阁员极力贬低庆喜所作所为。
在京都，庆喜因这场胜战，声望达到顶点；然而在江户，他却引起幕府阁员极大的恶感，他们都觉得庆喜想挟此功勋声望，拥立朝廷，指挥西方诸藩来讨灭将军。这种查无实证的臆测，却在江户幕府间言之凿凿。其实原先幕臣们便相信水户家一脉相传秘密谋反的阴谋，而现在水户家所出的庆喜有此功绩，这又和中国汉朝史书中所说的“功高震主”一样，幕府中人自然感到威胁。而且，庆喜以前差一点就成为第十四代将军，取家茂而代之，那段往事也是幕府人难以忘记的。
现在庆喜送达意见书回江户，表示希望率领驻京的藩兵追击长州军，乘胜攻占长州领地。不过，这并非庆喜的意见，而是萨摩藩家老小松带刀等的意见汇集。对这份京都政界的现状报吿书，江户的阁老们莫不露骨的跟家茂解释，由此可见庆喜有二心’他内心想在西方诸藩中称霸，所以在表面上说是萨摩的意见，其实是想来探究江户的反应虚实。
这并非阁老们恶意中伤，他们是真心觉得该提防庆喜这个古今无双的权谋家，保护纯洁的家茂。因为越喜欢家茂，便越觉得庆喜可怕，越讨厌庆喜，连江户的一些服侍的下人都知道，萨摩或长州人都不是将军家的敌人，将军家的敌人就是将军后见职一桥庆喜。
无论庆喜提到任何意见，他们都觉得别有含意，例如：蛤御门之变后，庆喜来函希望将军到京都亲征，末尾还特地加上：“从天皇到满朝大臣莫不如此殷盼！”然而，幕府中的人觉得一定另有阴谋，他们跟家茂说：“这一定不是天皇敕旨，而是一桥殿的私心！”因此将军便未答应出征。
到了第二年，已是庆应元年，长州问题越来越严重了。长州人就像战国的毛利家一样，割据防、长二州，表面看起来是对幕府恭顺，其实是在藩内积极备战，除非此时进行讨伐，否则不可能重新恢复幕府的威信。
然而，诸藩对这场没有建设性的内战并不支持，而且从各藩的立场倒是较同情长州藩，他们对幕府的动员令都显得很冷淡，甚至连当初出力最多的萨藩，都觉得不可再度征讨，还表明即使决定出兵，我们也不打算出兵。
远离京都的江户幕阁，此时认为一定要请将军家茂亲征，只要将军亲征，诸大名也不得不发兵相助，但在京都的庆喜，从各方面的资料判断，都觉得诸侯绝不可能发兵，但他对江户一直保持沉默，因为庆喜也知道，他在对长州的问题上，任何意见都会被怀疑的。
将军家茂在闰五月二十二日入京。
进驻在大阪，要以大阪城做为幕府征伐长州的大本营，不过幕府既无军费，与诸侯也都不能达成协议，过了年仍然无法出兵。
这段期间内，有回家茂问起前来晋见的会津侯松平容保：“听说一桥卿一直有谋叛之心，有吗？”
将军竟如此轻率地说出他心中的疑惑，这几乎可酿成政治事件。容保非常谨愼地替庆喜否认这些传言，而且举了许多庆喜对将军忠心耿耿的例子，容保这番话倒也不是替庆喜掩饰，他真的相信庆喜对德川家的忠义之心，只是因他的才华太高，又多谋略，脑筋转得比常人快，进退的计较也较别人深一层，有时看起来像在演戏，愚人看见庆喜，简直像看到怪物。听了容保的这番话，将军对自己的疑心觉得很不好意思，脸红地结束话题。
这段传言，庆喜也听到了，直到此时他才知道那位可怜、老实的将军，对自己的看法原来是这样。庆喜倒没有不高兴，而是觉得因为自己让将军如此忌惮，真是惭愧，会有这种反应，也是因为庆喜一直在德川家的屏障下受敎。
松平容保对庆喜能有这种理解，倒也颇令庆喜意外。幕府中的官员从来就把庆喜巨人化，也认为像他这种巨人一定有不凡的野心，这种想像也是庆喜会如此遭忌、如此不受欢迎的主要原因。
此时，又发生另一件事情，为了兵库开港的问题，逼得驻扎在大阪的将军与幕阁走投无路。列强以舰队压境，强行要求开港，京都的朝廷当然不愿答应，使得夹在中间的将军进退两难，大阪城的老中便建议将军向朝廷请辞征夷大将军之位，推荐一桥卿继位，将问题丢出去。
这封辞职函由向山隼人正草拟，宣言一出，给大阪、京都、江户的幕府官员带来极大的打击，据目击者表示：举城激愤若狂！
关于这件事，驻在京都的庆喜事前一点也不晓得，但是大阪城中武士们都觉得是庆喜暗中策划，迫使将军退位，都极力谴责庆喜，其中甚至有人主张大举袭击京都若州府，斩杀叛贼庆喜。有“将军亲卫队”之称，以大番头室贺出洞守为代表的老中松平周防守康直，他对将军禀报：“理论上我们应当继续担任新将军的护卫之职，然而我们决不答应。而且一定与将军您同生死，抱著讨伐一桥的决心，随时等候您的命令。”
家茂听到这番话，锁著眉头，但心中暗喜。这个快报传到江户城以后，引起的反应更激烈，内府的女侍们哭叫著在走廊狂奔而过，口中喊著：“那个烈公的小孩，谋反成功，就要进入江户了，人活著还有什么意思呢？”侍女们有人呑食短刀，有人跳井自杀。
由兵库开港问题而引起将军辞职事件，庆喜见事态已如此严重，不得不亲自到关白公卿府中，展开说服辩论，要求下达允许开港条约的敕命，最后还对他们恐吓说：“如果你们不允许的话，我也无法可施，只有切腹以谢将军，我丧命并不足惜，只怕家臣们不懂事，会对诸位复仇，请诸位要多加提防，为了避免情况真到那种地步，诸位要事先多加考虑。”
庆喜说完，就要离席而去，公卿大臣们纷纷阻止，迅速的重新讨论，终于通过兵库开港的决议。
将军上辞表的这事，也让庆喜由反应中，深刻地感觉出水户在幕府内部多么不受欢迎。大阪城内騒动及江户内府的惊慌，他都从小石川水户藩邸的来信中得知，即使那天庆喜真的又有机会继任将军，实际上要他统率德川家与幕府恐怕困难重重，很不可能的。
另外，庆喜对这些事情的真实感受到底如何呢？对自己如此排斥多疑的幕府，庆喜还要拼命卖力为他工作吗？庆喜应该相当悲愤的吧？不过，庆喜并未对任何人说出心中郁积之情，连跟他很亲近的原市之进都只听他说了一句：“不胜惶恐！”
事情看起来，好像是因自己的存在使得将军受苦，而令庆喜不胜惶恐；不过原市之进觉得并不如此单纯，当然庆喜看起来也不像虚伪作态。原市之进大槪只能略为理解，庆喜这种不同于常人的反应，是有可能的，因为庆喜自小受到成为大名的敎育训练，这种以将军为主的思考方式，一定会在庆喜的心中起某种作用的。
最后，庆喜向将军递出辞职书，这是就摄海防御指挥职务而辞，不过家茂并未准许他辞掉这份工作；接著庆喜又上表，要辞掉政务辅翼的职务，家茂也不允许。
家茂继续驻扎在大阪城，过了年，已是庆应二年，仍未能实现对长州出兵的口号，终于到了六月，才派遣先锋军西下，七月幕府军与长州军在长州藩边境交锋开战，长州兵威大振，幕军逐渐落于下风，战败的消息传回大阪城中，家茂听了心情大坏，健康情形逐渐恶化，六月开始卧病，到了七月已相当恶化，重病的消息一直对外隐瞒，连在京都的庆喜也未被吿知。
庆喜也仅以为家茂太累而卧床休息，直到七月十七日他才知道家茂病得不轻。据报，家茂在十日开始进食后就一点不剩的全吐出来，十二日左右开始就日夜不能成眠，神经痉挛，痛苦不堪。
庆喜火速地赶到大阪城去，登城亲自到病房探望，家茂仰卧著，显得消瘦而憔悴，当庆喜说话时，家茂努力地微笑著，只用很简短的话回答，后来他又勉强地说了一段话：“前些天，在床上还能让人服侍著坐起来；到今天怎么也没辨法了，病情究竟如何该去跟谓川院（典医）问个楚。”
家茂又问：“京都的情况如何？”他虽卧病在床仍然十分关心整个局势。庆喜为了让家茂安心，便回答说：“京都一切很平静，那些游荡的浪人也逐渐走下坡。”他边回答，边把手伸到被单下面，用两掌揉搓家茂浮肿的脚部，约揉了三十分钟，家茂又静静睡去，庆喜便趁机退出。庆喜回到京城，但就在第二天夜里，家茂病情突然恶化，没多久就断气而亡，年仅二十一，无子。
家茂离开江户时，已留下关于继嗣问题的指示，他对左右说：“我出阵打仗，战死或病死的可能都很难说，万一我出了事，就立田安龟之助为将军吧！”龟之助是跟一桥家同为御三卿的田安家家主庆敕的儿子，而这个消息是老女泷山在家茂离开江户那天听说的，而后向家茂的夫人和宫禀报，大奥知道指定继承人不是庆喜，便非常高兴，然而幕阁却相当困扰。
田安龟之助不过是不满三岁的幼儿，这个小娃儿对幕府陷在对长州的苦战中，一点也没有帮助。
不得已之下，幕府阁员只好希望能册立庆喜，朝廷及有志的大名也都赞成，老中板仓胜静便急忙赶往京都。
庆喜对遦个请求却拒绝了，板仓不断地说服著，庆喜仍回答说：“不行，我真的没这个意思。”他是真的这么想，如果答应继位，一向反庆喜的集团一定群起攻之，庆喜认为：“还是立龟之助殿吧！我自己仍然乐意任后见职！”
不过板仓胜静仍然不让步，他就在京都住下，每大都到若卅屋找庆喜谈，庆喜也不肯松口，终于对他避而不见。本来幕府还隐瞒著家茂的死讯，但没几天民间开始有传言，将军现在变成一个无人担任的空衔，成了京都市街上的小孩都知道的事，不过庆喜仍不为所动，绝不答应。
庆喜在此时不知说过多少回：“多说无用！”不过，庆喜心中也相当明白，在政治上，“拒绝”有时反而会造成更大的吸引力！