亚历山大曾经在科林斯接受希腊人的嘱托前去攻打波斯，报旧日的冤仇。他于公元前334年出师，渡过海峡，行军到格剌尼科斯河畔。他听说波斯人在对岸列好了阵势，他也就准备进攻。正当这时帕墨尼昂将军上前说道：“国王，我们最好在这边扎下营盘，等来朝黎明时，趁敌人还没有排列整齐，我们就涉水过去。照现在的情形看来，我们若立刻进攻，一定会冒很大的危险，因为我们不能够排成一列列的全线过河，这河水有许多深处，而且两边的河岸又高，有些地方简直是悬崖绝壁。正当我们的军容混乱时，那严阵期待我们的敌骑会向我们冲来：初次交锋如果失利，是很不幸的。”
亚历山大却这样回答：“帕墨尼昂，这个我自然知道，但我感觉羞耻，如果我们渡过了那汹涌的海峡，却渡不过这小小的河流！这一点危险算什么？我们若不立刻进攻，那就会助长敌人的勇气，现在不给他们一个厉害，他们会觉得他们也像马其顿人这样善于打仗呢！”
亚历山大说完后，马上就命令帕墨尼昂去率领左翼，命令这位将军的儿子去率领右翼。他自己把人马安排妥当，也跑到右边去。
波斯那边有两万骑兵，步兵也将近两万。他们把骑兵列在岸前，步兵列在后面。他们望见亚历山大在他们的左方，忙把骑兵集中在左翼，和国王对峙。亚历山大的装束很华丽，他的随从也很多，一望就可以认出来。
两边的人马隔河对峙，不敢造次进攻，许久都没有动。波斯人正期待马其顿人渡河，好往下冲。亚历山大忍耐不住了，他自己策马下河，命令他的随从也跟着前进，鼓励他们做勇敢的人。于是军号吹起了，步骑两军一齐鼓噪渡河。
有的波斯兵从高处放箭，掷下标枪，有的站在低处，有的竟冲下河边。两边的骑兵彼此乱冲，希腊人很想上岸，波斯人却极力阻挠。希腊人的长矛往上刺，波斯人的箭矢向下飞。希腊人过河的太少，初次交锋自然失利。他们的地势很不安全，敌人却是居高临下，而且波斯的骑兵之花又聚集在他们登岸的地点上。那先锋队几乎被敌人杀光了，剩下的只好逃向亚历山大。这时候国王已经率领右翼冲过来了，他自己首先向着波斯的骑兵将领所在的地方进攻，他身边的战斗十分激烈，同时希腊人一排排地渡过河来，这情形便没有先前那样困难了。于是马和马、人和人彼此格斗，希腊人要把波斯人推上高处去，波斯人却要把希腊人赶下河里去。亚历山大和他的卫队渐渐占了上风，这不仅是因为他们很勇敢，很有训练，而且因为波斯人的短兵敌不过他们的长矛。
正在杀得高兴时，亚历山大的长矛忽然折断了，他忙叫阿瑞提斯给他一支，哪知那位将军的长矛也弄断了，只拿着一半截在那儿苦斗。他把那半截矛给国王看看，叫他另外要一支。好在有一个科林斯人把自己的矛交给亚历山大。国王拿着这武器，望见波斯的驸马，他便带着一些人马形成一个楔子向敌人冲去。他亲手刺中驸马的脸，使他摔在地下。另一个波斯将领却向着亚历山大扑来，举起砍刀对着他的头劈来，劈去了他的盔顶，可是那金盔依然戴在他头上。亚历山大用力一刺，刺穿了那人的胸甲，刺进了他的胸膛。另一个波斯人却举起新月刀向国王砍来，这一刀真要命，多亏克勒托斯早已赶上来，一刀斩断了那人的手臂。到这时那些渡过河的骑兵急忙冲上来保护亚历山大。
波斯人现在受困，人和马都受了矛伤，骑兵和步兵混在一起，彼此都不能动作，于是他们渐渐往后退，先从亚历山大进攻的地方退起，他们两翼的骑兵阵线也乱了，只好一齐退下，这一刹那他们的骑兵死了一千多。可是亚历山大并没有追赶敌人，却向着波斯军中的希腊雇佣兵冲去，那些同族的兵士并不是决心要抵抗，而是因为战斗起得太仓促，来不及往后退。亚历山大命令他的方阵步兵向前冲，骑兵三面包围，那些敌人好似网里的鱼，全都跑不掉，只有几个从死人堆里爬了出去。这次战争，波斯将帅死得很多，连国舅、驸马、郡主都丧了性命。
据说国王的骑兵死了八九十名，步兵只死了三十名，国王下令厚葬他们，连他们的兵器盔甲都葬下去，还为他们立铜像，永留纪念，他们的父兄都免征免役。对于那些受伤的兵士他曾亲往慰劳，看看他们的伤势，问他们是怎样受伤的，问他们杀死了多少敌人。亚历山大恨死了波斯军中的两千希腊兵，他把那些生擒的“希腊奸”送回国去做奴隶，这些人也活该受罪，因为他们不但不遵守科林斯的誓言去攻打敌人，反而回头来杀自己的同胞。
亚历山大送了三百套波斯铠甲到雅典去献给女战神雅典娜，还写了这样一道献辞：
腓力之子亚历山大
从亚洲送回这些战利品。
勇敢呀，我们的亚历山大！