王恺，字用和，当涂人。通晓经史，曾为元朝府吏。太祖攻克太平，召他为属官。他随太祖攻下京口，安抚新占领地区的百姓。成立中书省，任命他为都事。杭州苗军数万人归降太祖，待命于严州境内，恺奉命去抚谕他们。衢州攻克后，命恺总管该州军民政务。恺修理城池，设置游击军，征发壮丁万余人。常遇春屯兵金华，其部将侵扰百姓，恺将他们逮捕，在大街上当众鞭打。遇春责备他不该如此，恺说：“人民是国家根本，鞭打一不法部将而安定民心，想将军也是乐于闻知这样事的。”遇春向他表示歉意。当时饥荒与瘟疫相继流行，恺以府库粮食赈济饥民，并建惠济局为民治病，把无数人从死亡拯救出来。在衢州修建学校和孔庙，请博士教育子弟，士民无不心悦诚服。开化马宣、江山杨明同时叛乱，恺派兵讨平。
调为左司郎中，辅助胡大海治理浙江省事。苗军作乱，杀害大海。苗军统帅对恺很好，准备拥他西去。恺严正说：“我有责守卫疆土，宁死也不能从贼！”与其子王行被杀，时年仅四十六岁。
恺善于谋划、决断。曾向太祖陈奏政务，太祖不听。他退立门外，至晚不离开。太祖出来看他还在这里，感到奇怪，问他为何如此。他像前次那样再进谏一遍，太祖终于听取了他的意见。
恺死后赠奉直大夫、飞骑尉，追封当涂县男爵。