王应熊，字非熊，四川巴县人。万历四十一年(1613)进士，天启年间，担任詹事，因父母丧礼回家。
崇祯三年(1630)召见任命为礼部右侍郎。第二年冬天，皇帝派宦官出守边镇，王应熊上疏说：“陛下焦躁烦劳为求得政绩，为什么不一一依靠群臣呢？群臣不肯任劳任怨，使陛下万不得已，权且派遣身旁近侍监督管理。书写在青史中，说有圣明不出世的皇上，但是群臣不能仰望其成功，真应当羞愧而死。况且从神宗以来，士族官吏竟然不知道自己应当掌管什么事，有人举出《会典》的律例告诉他，反而诧异以为是申不害、韩非的刑名之学。近来各臣的缺点，不是事到临头不敢承担的缘故，而是平时没有严格要求的过失；也不是因循旧习的缘故，实际是遗忘了过去的规章制度的过错。”话语都迎合皇帝的意图，于是受到皇帝的特别照顾宠爱。曾经酗酒，骂尚书黄汝良，被给事中冯元飙揭发了。黄汝良替他隐瞒，事情才算排解了。崇祯五年(1632)提升左侍郎，冯元飙揭发他贪污的情形，皇帝不察。
王应熊博学多才，熟知典故，而性格刚强，很不讲情面，很多人都怕他。周延儒、温体仁拉拢他帮助自己，都跟他很友好。等到周延儒被罢免，温体仁拉拢他更加卖力。崇祯六年(1633)冬天，朝廷推举阁臣，王应熊声望不够没有被推举，皇帝特别下旨提拔他为礼部尚书兼东阁大学士，跟何吾驺一起参与机要。命令下达，朝廷内外都吃了一惊。给事中章正宸弹劾他说：“王应熊刚愎自用，一向无所忌惮，小才足以护短，小辩足以助贪。现在让他担当大任，一定会铲除异己，报复仇敌，混淆是非。请皇上收回成命，另外选择忠良之人。而且传言说皇帝优待左右的亲信，通过走后门得到提拔，让天下利欲熏心、捷足先登的小人日益活跃，连累圣德不小啊。”皇帝大怒，下诏将章正宸打入监狱，剥夺官籍赶回家。有人劝王应熊做文彦博，王应熊很不高兴，假装上疏请求辞职。有很多激愤的话，多次被给事中范淑泰、御史吴履中攻击，皇帝都不过问。
崇祯八年(1635)正月，流贼攻陷凤阳，捣毁皇陵。巡抚杨一鹏是王应熊的座主，巡按吴振缨是温体仁的亲家。二人担心皇帝震怒，扣留杨一鹏、吴振缨的奏疏不报告皇帝。等到收复的报告来后，同时上报。于是草拟圣旨命令巡抚、巡按戴罪立功。主事郑尔说、胡江轮流上疏诋毁王应熊、温体仁狼狈为奸，耽误国事，皇帝愤怒地将他二人贬职，而给事中何楷、许誉卿、范淑泰，御史张缵霄、吴履中、张肯堂不停地发表意见。范淑泰说：“杨一鹏的《恢复疏》在正月二十一日，《核察失事情形疏》在正月二十八日，天底下还有尚未出事就先恢复的吗？王应熊改填日、月，难逃欺诈瞒骗的罪名。”并且揭发他接受贿赂的事情。皇帝对王应熊特别关照，都不听，而降了何楷、张缵霄的官级，安慰王应熊。王应熊也多次上疏争辩，说：“座主门生，交情不能太薄，冒昧地推辞勾结的罪名。票拟实际是微臣起草的，冒昧推辞误国的罪责。”何楷更加愤怒，多次上疏检举他，最后又上疏说：“按过去惯例，奏疏不抄发，外人是无法知道的，不接到圣旨，邸报是不许传抄的。微臣的奏疏六月初十日上报，十四日才接到皇上的圣旨，王应熊却在十三日奏辩。圣旨尚未下发，王应熊如何知道，这是微臣不理解之一。况圣旨下发一定要由六科抄写分发。微臣的奏疏十四日下发，而百户赵光修先送给锦衣堂上官，那么奏疏可以不经过科部抄写了。这是微臣不理解之二。”王应熊才害怕起来，上疏承认错误。皇帝将他的家人和值日中书七人法办。官司齐备，将家人充边，中书贬职二级。王应熊于是多次上疏乞求辞职，乘驿车回家，赐给他旅差费，派行人护送。皇帝也知道王应熊跟别人关系不融洽，只不过是自己亲手提拔的，不想因为别人的议论赶走他。
崇祯十二年(1639)派官员去调查。他的弟弟王应熙横行乡里，同乡人到官府门前击鼓伸冤，列举罪状多达四百八十多条，窝藏赃款一百七十万两，言词牵连到王应熊。下诏让抚按调查追究。正好王应熊又一次被召回，事情得以消解。
这时周延儒第二次为相，担心别人攻击自己，唯独惦念王应熊刚强，可以利用制服别人，极力向皇帝推荐。崇祯十五年(1642)冬天，派行人召见王应熊。第二年六月，王应熊还没有到，周延儒已被罢免回家。给事中龚鼎孳密奏说：“陛下召见王应熊，一定是因为他主持朝政的时候，众人轮流攻击他，以为他孤立没有同党，谁知他跟周延儒交往密切，肝胆相照。微臣去年进入北京，听说王应熊贿赂周延儒作为再次召回朝廷的阴谋。周延儒对大家宣称，皇上将要起用巴县人。巴县人即指王应熊。不久，召见王应熊的命令果然下达。政府本是重要的地方，他们却互相援引私党，这时周延儒人虽然离开了，但他的影响还存在，国家大事怎经得起再耽误了！”皇帝看到奏疏心里怀疑起来，留下奏疏没有下发。不久周延儒被逮捕，却仍滞留京城，等王应熊来，一同前往。一天，皇帝回头对宦官说：“周延儒为什么还不来？”回答说：“等王应熊先来。”皇帝更加怀疑了。九月，王应熊到京，住在朝房里，请求朝见皇帝，不同意，请求回去种田，皇帝同意了，他于是惭愧沮丧地回去了。
崇祯十七年(1644)三月，京师失陷。五月福王在南京即位。八月，张献忠占领四川。于是改任王应熊为兵部尚书兼文渊阁大学士，总督川、湖、云、贵军务，专门对付四川的农民军。这时四川各府，只有遵义还在政府手中，王应熊进入遵义驻守。白衣誓师，开幕府，传布檄文声讨敌人。第二年向皇帝报告方法谋略，请求下令川陕、湖贵二总督，郧阳、湖广、贵州、云南四巡抚出师联合讨伐。并揭发四川巡抚马乾纵容士兵奸淫抢劫，将他革职审问。命令未下达而南京失陷，马乾仍旧做他的四川巡抚。不久张献忠死，杨展等将领各自占据州县称霸一方，王应熊无能为力，他的部将曾英功劳最大，收复重庆，多次打败敌人。王祥亦从綦江出师，跟曾英形成掎角之势。王祥的才能武力赶不上曾英，但王应熊重用王祥超过了曾英。又过了一年的十月，张献忠的余党孙可望、李定国等人南奔重庆，曾英战死。孙可望攻占遵义，王应熊逃往永宁山中，不久死在毕节卫。他的一个儿子王阳禧，在战争中死亡，最终没有后代。