王家屏，字忠伯，大同山阴人。隆庆二年(1568)的进士。选作庶吉士，授职为编修，参与修撰《世宗实录》。高拱的哥哥高捷以前做操江都御史，拿官钱送给赵文华，王家屏秉直记述此事。当时高拱正掌握国政，嘱咐他稍加避讳，王家屏坚持不同意。
万历初年，他晋升为修撰，担当日讲官。陈述奏进颇切实际，皇帝曾经慎重接受，称他为端正之士。张居正卧病，词臣们奔走替他祈祷，唯独王家屏没有去。又调任侍讲学士。万历十二年(1584)晋升为礼部右侍郎，改任吏部职，才过一个月，任命他为左侍郎兼东阁大学士，参与机要事务的处理。离开史官之职才两年就辅佐大政，以前还没有过。
申时行主持国政，许国、王锡爵仅次于申时行，王家屏排在最后。每次议论政事，他都处事公正，坚持法度，刚正不附众。过了两年，遇上继母的丧事。皇帝赏赐他银币，快马传递，专人替他护行，丧服刚满期，诏令晋升他为礼部尚书，派遣行人召他回朝。抵达京师，三个月没能见到皇帝。王家屏因此上奏，请求在圣节御殿接受朝贺，而后将留在宫内的奏章发给有关部门，举行册立皇太子的礼仪。没有答复。又与同官上奏恳请。皇帝才在万寿节勉强光临了一次。很快就派宦官传旨王家屏，以忠诚仁爱奖励他。王家屏上奏感谢，又请求皇帝多视察朝政。过了几天，皇帝驾临一宫门接见了他，此后便深居不出。
评事名隹于仁上奏四条劝告之语，皇帝准备从重惩治他。王家屏劝谏“：皇帝出入起居，是耳目心志的娱乐，一般官吏是不该知道，不敢劝谏的，辅佐的大臣应当先知道并干预、劝谏，所以能防止欲念于微渺之时。现在名隹于仁以一般臣子的身份劝谏，辅臣不与皇帝亲近、密切，反而缄默敛容，对上亏污了圣明的赞誉，对下使一般的臣僚蒙受不可预测的威胁，我的罪行很大，还能在圣世立身一天吗？”皇帝不高兴，将奏章留在了宫中，而名隹于仁得以完好地离去。
万历十八年(1590)因为天气久旱请求免职，称：“近年以来，天鸣地震，星陨风霾，川竭河涸，加上旱涝蝗灾，瘟疫死亡，调和的困难没有比现在更甚的。何况河套贼人在陕西作乱，土蛮在辽西猖獗，通贡贸易的属国又虎视眈眈于宣府大同地区。空虚内藏对付外敌，国内资财已经枯竭而外患并没休止；剥削百姓供养军队，百姓已经穷困而军粮还不充裕。况且议论纷纭，很少考虑国家大体；帐簿混乱，只有粉饰的虚文。纲纪松弛，养成了懈怠玩乐的习惯；虚名与实际混淆，侥幸的风气开启。陛下又深居宫中不理朝政，很少上朝、参与经筵。统计我一年之中，仅仅两次见到过陛下的天颜。其间曾有一次进呈盲目之言，竟然与诸司的奏章一起沉寂未有施行。现在骄阳烁石，百姓的愁苦声音弥漫天际震动大地，陛下却没有撤去九重深禁，出见朝臣。这就是我彻夜彷徨，饮食均已怠废，不能自止的原因。请求赏赐我罢职归乡，避身让贤。”没有答复。
当时皇储还没确定，朝廷大臣都奏疏请求进行册立。当年十月，内阁大臣联合奏疏争论去留。皇帝不高兴，传达几百字的谕告，严厉地指责朝廷大臣为沽名刺激扰乱圣心，指责为悖乱叛逆。申时行等人相对惊愕，各自草拟奏章再次争辩，关上大门请求辞职。唯有王家屏在阁中，又奏请迅速决定大计。皇帝派遣内侍传话，就在冬日议定举行，否则就等待过了十五岁再议。王家屏认为口头敕令难以为据，想皇帝特别颁布诏令，马上草拟奏章呈奉。皇帝不采纳，又谕告在万历二十年(1592)春季举行册立大礼。王家屏心中欢喜马上向外廷宣告，外廷一片欢乐。然而皇帝的心意实际上还在犹豫，听说王家屏宣告了，不乐意，传下旨谕责备。申时行等人联合谢罪，才算作罢。
第二年秋季，工部主事张有德仅就册立的仪礼奏请。皇帝又认为是刺激骚扰，下令终止这件事。许国坚持争辩而离职，申时行被人谗言，不得已也离去，王锡爵此前就已回乡探亲，于是王家屏做了首辅。因为许国的谏疏自己也列了名，不应该单独留下，再次上奏请求罢免官职。皇帝不同意，才仍然负责事务。王家屏的品行端庄严谨，竭诚秉公办事，百司的事务没有一件加以阻挠。性情忠诚正直，喜欢直谏。册立的时间几次更改，朝廷内外议论纷纷。王家屏深感忧虑，极力请求皇帝履行信言，以便堵塞人们的口舌，消除宫闱间的嫌隙。没有答复。
万历二十年(1592)春季，给事中李献可等人奏请做准备，皇帝罢黜了他。王家屏将皇帝的批示封好归还并极力劝谏。皇帝更加恼怒，谴责降职的人不断。王家屏于是称病请求罢职，上奏称：
“汉代汲黯曾经说过：‘天子设置公卿辅佐大臣，宁愿他们阿谀奉承圣意将皇帝推入不义的恶名之中吗？’每每为此言所感动，担忧而且惭愧。近年来，深宫之门关闭，皇帝安于宴乐，犹如服毒，不祭祀郊庙，君臣缺乏交流。天灾与怪异之物，帝王不知；国计民生，不关圣上的思虑。我们作为辅佐，渎职失责，很早就该退避。就是现在数月期间，奏请朝讲，庙祭，元旦接受朝贺，请国家大考察时临朝，都沉寂没有答复。我作为犬马的微薄诚意，不能感召天意，已经明见了。至于准备皇储，自然应当早做谋划，无奈皇帝厌恶听到直言，一概加以贬斥。我的确不忍心贤明的皇上蒙受拒绝劝谏的名声，兴盛的朝廷出现蛮横的责罚，所以冒死罪多次陈述。如果依顺违心的事，保求俸禄，苟且容忍污浊，汲黯所说‘使皇上陷入不义的污潭’，我至死也不敢说出这种话，希望皇上赐我告老还乡。”
皇帝接到奏章后不下发。次辅赵志皋也替王家屏详细奏请。于是皇帝责备王家屏希求名声诳称有病。
王家屏再次上奏称：
“名誉，不是我所敢抛弃的，不过我所希望的是陛下成为尧、舜一样的君主，我做尧、舜的臣子，就名垂千载，没有其他荣耀。如果徒然侵犯龙颜触犯禁忌，抗争惹事，被谴责而罢官回乡，有什么名声？必定就不希求名声，将使我身居高官，家庭享受丰厚的俸禄，不纠正圣上的差错，不匡扶政治的危乱，可以称得上是不希求名誉的大臣吗，国家依赖什么呢？若换成我抛弃名誉于不顾，以逢迎为喜悦，取阿谀的嘴脸，许敬宗、李林甫式的奸诈谄媚，没有不能做的，九庙的神灵必然会暗地诛杀我，难道是特意得到李献可等诸大臣已经得到的罪名吗？”
奏疏呈入宫中，皇帝更加不高兴。派内侍到他府邸，责备他直接反驳皇帝的批示，故意刺激圣上发怒，并称病要挟君王。王家屏申辩：“谏言涉及至亲，不应该发怒。我和诸位大臣只知道为了宗庙社稷的大计，尽力劝谏以为效忠罢了，岂敢有意刺激皇上动怒呀？”因此更加极力地请求辞职。有人劝他稍作等待以便完成大事。王家屏称“：皇帝为所欲为是由于大臣保求俸禄，小臣畏惧治罪，有轻视群臣的心思。我认为大臣要不恋爵禄，小臣要不畏惧刑罚诛杀，事情可能有救。”于是又两次奏疏恳请。诏令他乘驿车回乡。王家屏执掌国政仅半年，又大半闭门，因为刚直辞官，朝野都为此惋惜。经过八年皇储之位才确定。皇帝派官员传敕令问候他，赏赐他金币、羊、酒。又过了两年，他去世，享年六十八岁。追赠少保，谥号文端。熹宗即位，再追赠为太保，任用他的一个儿子为尚宝丞。
王家屏闲居在家的时候，朝廷对朝鲜作战。他致函经略顾养谦说“：过去卫国被狄人消灭，齐桓公率领诸侯修筑楚丘城，《春秋》赞赏他的大义；没有听说就与狄人结仇怨，联络诸侯的兵马讨伐他们的。现在只管心存会稽的耻辱，刺激朝鲜，以筑楚丘之城的功绩，奖励全体将领官吏，不做主人而做客人就是善事啊。”顾养谦不采纳，在朝鲜作战几年没有战功。他的深识谋略，就是如此。