蔡毅中，字宏甫，光山人。祖父蔡凤翘，平阳同知。父亲蔡光，临洮同知。蔡毅中五岁就通晓《孝经》。父亲问“：为什么读书？”他答复“：想成为圣贤。”万历二十九年(1600)，考中进士，改任庶吉士，授职检讨。当时矿税监虐待百姓，蔡毅中选取《祖训》、《会典》来禁戒矿税监，收集成二卷，注释后呈上。大学士沈鲤对于蔡毅中来说为乡里先贤，沈鲤与首辅沈一贯不和。而温纯任河南参政，在诸生中器重蔡毅中。至此温纯担任都御史，奏疏犯了沈一贯。沈一贯怀疑是出自蔡毅中之手，是为沈鲤争势力，心里忌恨他。于是沈一贯乘考察之便，削其官职而去。后起任麻城县丞。旋即以行人司副使身份被召见，提升为尚宝丞。又因病回乡。万历四十五年(1617)，因为浮躁被削去官职。
天启初年，大量起用前朝被废除官籍的人员，他补任长芦盐运判官。升任国子监祭酒，晋升礼部右侍郎，仍然负责祭酒的事务。杨涟弹劾魏忠贤遭熹宗严加叱责，蔡毅中率自己的部属上奏争辩：
“学校，是天下公论产生的地方。我正向诸生们讲授‘为君难’这本书，忽然接到杨涟弹劾魏忠贤的奏疏，合计学监师生一千多人无不拍手称快。皇上不将他的奏疏下发给九卿，却称一切朝政都要亲自裁决，视奸诈的宦官为忠良，代他们受过，全体国子监师生无不扪心忧愁叹息。我思虑三代之后，汉、隋、唐、宋的诸位君主，他们受当权宦官的祸害和处置当权宦官的办法，《通鉴》都有记载。我们朝代的诸位圣君遭受当权宦官的祸害与处置当权宦官的办法，实录中都有记载。我都不必多说。只选取至近至亲的，如武宗处置刘瑾，神宗处置冯保这两件事例，希望皇上遵循此法。刘瑾在武宗的左右，言听计从，武宗一听到大臣们的弹劾奏章，就半夜起身，抓住后杀了他。神宗登基刚十岁，冯保在左右扶持，尽心竭力。后来稍逞威作福，台省上奏弹劾，还没听到全朝廷大臣的奏疏，神宗就不动声色地让冯保去戌守南京。
“现在魏忠贤没有冯保般的功绩，却极尽刘瑾的罪恶。二十四条罪状，没有一条不该追究。全朝的大臣们想在朝见后，跪地等待圣旨，魏忠贤却要皇上进后宫，不礼遇群臣。现在又想在皇上视学之日，群臣和太学的诸生当面叩拜陈书请求皇上，但是皇上却漫不经心。几天来，只要涉及魏忠贤的奏疏，都留在宫中没有下发，这样隐瞒遮蔽，其中的情形能猜测吗？请将杨涟的奏疏下发给九卿科道公开追究问询，即使不像刘瑾那般诛杀，却按冯保的办法惩处，则皇上恩威并举，与神宗相媲美。”
奏疏送入宫中，魏忠贤扬手大骂。蔡毅中便一再上奏请求回乡，熹宗不同意。此后，魏忠贤唆使党羽弹劾并罢免了蔡毅中。
蔡毅中很有孝心。四岁时父亲生病，他呼天请求代替受难。参加会试时，听到母亲去世，悲痛得呕吐了几升鲜血，整个服丧期禁绝酒肉，不进内室就寝。母亲刚患病，盛夏天想冰块，盂中的水突然冰冻。守丧时结庐而居，有紫芝、白鸟、千鸦聚集坟墓的奇观。他去世后，被追赠礼部尚书。