杨博，字惟约，蒲州人。其父杨瞻，曾任御史，死于四川佥事职任上。杨博名载嘉靖八年(1529)进士榜，授职为..稨知县，调迁到长安。被征召为兵部武库主事，担任过职方郎中。
大学士翟銮巡视九边，让杨博跟随自己。所有经过的山川形势，当地习俗好坏，士卒多寡强弱，都分门别类做了记载。抵达肃州，臣属的少数民族民众几百人阻塞道路请求封赏。翟銮顾虑前来求赏的人会更多，自己不能进行遍赏。杨博请求翟銮盛大仪卫，将少数民族民众召集到辕门外，训斥道，天子宰相驾到，不全体远迎，拟将他们绑缚送给负责官吏。少数民族民众环列跪拜请罪，于是翟銮对先来的人稍示赏赐，其余的人都畏惧而不敢再来。翟銮返回后，举荐杨博可以担当大任。吉囊、俺答在年关时骚扰边关，尚书张瓒一概倚仗杨博经办。有时皇帝半夜传下手谕，杨博依事条分缕析，都合乎皇帝心意。毛伯温取代张瓒后，杨博本该调走，毛伯温却特意上奏挽留他。不久，调任山东提学副使，转任督粮参政。
嘉靖二十五年(1546)越级提拔为右佥都御史，巡抚甘肃。大兴屯垦之利，奏请皇帝招募百姓垦荒造田，永远不征租税。并利用闲暇修筑肃州榆树泉和甘州平川境外大芦泉等处的墩台，开凿龙首等渠道。开始，罕东臣服的少数民族躲避吐鲁番的骚扰，迁徙到肃州境内，时常与当地居民搏杀。监生李时..因此发表言论，事情下派到守臣处理。杨博为此修筑了白城等七堡，召集他们的头人，命令他们率领部属迁徙到那里居住。少数民族民众迁徙了七百多帐，州境因此得到整肃。总兵官王继祖在永昌击退敌寇，镇羌参将蔡勋等在镇番、山丹奋战，三战三捷，杀敌一百四十余众。杨博被提升为右副都御史。因为母亲的丧事归乡。仇鸾镇守甘肃，总督曾铣弹劾他，皇帝下诏逮捕他治罪。杨博也揭发了他三十件贪赃欺骗的事。鸾授职大将军，屡次诋毁他，皇帝没有理睬。杨博服丧期满，仇鸾已被处死，皇帝召见并授予他兵部右侍郎。旋即任左侍郎，为苏州、保定经略。
起初，俺答迫近都城，从潮河川入关，谏者纷纷请求做好防备。因水流湍急，不能修筑城墙。杨博依照水势修建石墩，安排戍卒守卫，自己返京督守京城九门。当时因为敌寇警报，当年七月分派兵士守卫城垛。杨博告诫：“敌寇来了，必须镇静，怎么能事先自扰！”罢免了县令。不久调任蓟、辽、保定总督负责军务。杨博认为蓟州近临京都，护卫京都地区和皇族陵寝为大，分遣众将，划地设防。
嘉靖三十三年(1554)秋天，把都儿和打来孙十多万骑兵进犯蓟镇，攻攀城墙。皇帝很担忧，多次派遣快骑侦探杨博。杨博穿戴盔甲露宿在古北口城墙上，督促总兵官周益昌等人奋力抵抗。皇帝大为欢慰。派快骑赐送绯豸衣，犒赏军士万两白银。敌寇攻打了四昼夜也没能攻入，便合力攻击孤山口，登临城墙。官军斩断了一名敌寇的手腕，敌寇退却后在虎头山驻扎。杨博招募敢死队，夜间用火器惊扰敌营。敌寇忧虑烦乱，天刚亮就全部撤离。杨博晋升为右都御史，荫庇儿子为锦衣千户。第二年，打来孙又攻入益昌，杨博击退了他们。朝廷提拔杨博任兵部尚书，簿录秋防的功绩，加封太子少保。
严嵩父子招揽权力，诸司职权时常受到干扰，杨博恪守职责，一切不允通融。严嵩恼恨杨博，杨博遇上父亲的丧事而辞官。兵部尚书许论罢官，皇帝起用杨博代替他。杨博丧服日期未满，上疏推辞。但是皇帝以大同右卫围困急迫，改派杨博总督宣府、大同、山西军务，杨博穿戴黑..孝服奔驰出关。杨博还未抵达，侍郎江东等大军进击，敌寇已经离开。当时，右卫被围困六个月，守将王德阵亡，城中粮草耗尽，士卒誓死守卫而无反叛之心。杨博大加抚恤，奏请办理十件善后事宜。因为给事中张学颜的谏言，皇帝留下杨博任镇抚。杨博奏请免除被敌寇占领的地方的租税，于是招募其中的壮丁做义勇，分别隶属各将官。杨博认为边地的人不熟谙车战，敌寇入侵就力不能支，奏请修造一百辆偏箱车；有警报则右卫车在东，左卫车在西，相互声援。又认为大同城墙毁坏，修缮的事急迫；其次是堵塞银钗、驿马诸岭，以便断绝敌寇窥探紫荆的道路；在居庸关南山设防，以便断绝敌寇窥探皇室陵寝京畿的道路；修筑阳神地诸城墙阻堑，以便断绝敌寇入侵山西的通道。于是在大同牛心山等处修筑了九座堡垒，九十二个墩台，连接左卫高山站，以便联络镇城。开掘了两条大沟，各长十八里，开掘小沟六十四条。耗费五十天时间完工，受到嘉奖赏赐。
皇帝几度想将杨博召回，又顾虑边疆，便询问严嵩。严嵩一向不喜欢杨博，奏请任命他为江东署理部事，等待秋防完毕后再慢慢计议，于是不召杨博。秋防完毕，加封为太子太保，依然留任镇守。口孛索把伶和反叛了的都记等几度拥轻骑袭扰边关，杨博先后设计擒获了他们。并几次派出骑兵袭击敌寇，敌寇稍稍迁移了营帐。于是杨博倡议修筑前总督翁万达所创设的边墙，招回被敌寇劫掠过的内地民众一千六百多人。又奏请疏通宣府、大同荒田的水利设施，少征租税。朝廷准奏。改任蓟辽总督。秋防完毕，廷议打算召回杨博，吏部尚书吴鹏不赞成。郑晓署兵部，争辩道：“杨博在蓟、辽则蓟、辽安定，在兵部则九边都得平安。”于是被召回，加封少保。
皇帝很担忧边关，杨博每每事先布署好防务，皇帝倚重他如左右手。曾对内阁大臣讲：“自从杨博入朝，我常常忧虑边关，与杨博谈话让他预先谋划。”杨博进言“：当今九边，蓟镇最重要。奏请敕令边臣驱逐大同的敌寇，使他们不能接近蓟，宣、大诸位将领从独石侦察情况，在黄花、古北诸要害预先设防，不使一骑入关，便是首功。”皇帝称是。
嘉靖四十二年(1563)十月，敌寇拥众窥视蓟州，声称要进犯辽阳。总督杨选率师东进，杨博传檄制止。又亲自给他写了三封信，杨选最终没有听从意见。杨博抚摩着案几叹息“：败了啊！”紧急征兵增援，敌寇已击溃墙子岭守军，进犯通州。皇帝叹息“：庚威望戌年(1550)的事情又重现了。”几路兵马先后赶到。任命宣、大总督江东统帅文武大臣分路驻守皇城、京城，镇辽侯顾寰把京营兵分布在城内外。敌寇化解后向东而去，蹂躏顺义、三河，大肆劫掠之后退去。援兵不发一箭，沿途击毙零散的敌骑或伤残之敌报称首功。皇帝怏怏不乐，告诉杨博说：“敌贼饱掠而去，以后怎么惩戒？”便诛杀了杨选。杨博担忧自己，徐阶全力保护了他。皇帝念及杨博以前的功绩，没有治罪。此后很久，改任吏部尚书。
隆庆元年(1567)，奏请遵循先帝的遗诏，录用曾因劝谏而被治罪的大臣们，死者都受赠赐抚恤。当时统计众吏，山西人没有一人被罢免。给事中胡庆嘉弹劾杨博庇护同乡，杨博接连上疏请求退休。朝廷抚慰挽留，而且对舆论进行了驳斥。在一品官任上三次满考后，升为少傅兼太子太傅。皇帝打算巡游南海子，杨博率领同僚劝谏。御史詹仰庇因直言被罢免，杨博进行了争辩。屯盐部御史庞尚鹏遭议论，杨博提议挽留他。违背了圣意，于是称病归乡。尚书刘体乾等递交奏章请求他留住，没有听从。大学士高拱执掌吏部，举荐杨博堪为将才。皇帝下诏令他任吏部尚书兼理兵部的事务。陈述蓟、昌战守的方针策略，称“：言官认为居守城墙是胆怯，言论可以听听，其实没有什么效果。在墙外迎击，害占七成利为三成；在墙内格斗，利占一成害为九成。凭借城墙据守，称为先抵战场等待敌人。名义称守，实际上是战。我任部督，曾抗拒打来孙的十万之余，认为应当毫无疑虑地据守城墙。”因此陈述明确呼应与援、申明驻守、安排京营、晓谕少数部族、修正内治等事，皇帝全都听从了。
杨博魁梧肥壮，遇事能安闲处置，有胆识、有度量。出入朝廷四十多年，始终以兵事著称。隆庆六年(1572)，高拱罢官，于是改派杨博负责吏部，晋升少师兼太子太师。第二年秋天，患疾病，多次请求辞官归乡。过了一年去世。赠封太傅，谥号襄毅。
高拱主持朝政时欲使徐阶陷入危险的祸难，杨博拜访高拱尽力替他解脱。高拱也被感动，事情才算完结了。此后张居正排挤了高拱，准备周密地罗织他的罪状，杨博毅然抗争。等到兴起王大臣狱案，杨博与都御史葛守礼到张居正处尽力替他解脱。张居正愤懑道“：二公说我对高公有成见耶？”杨博回答“：不敢如此，但是除了您无人能有回天术。”遇上皇帝任命守礼和都督朱希孝联合审讯，杨博暗中替他谋划计策，唆使校尉恐吓王大臣翻供；又指使高拱的仆人混杂在人群中，指令王大臣识别，却茫然不能分辨，事情才弄明白。人们因此称杨博为长者。