杨最，字殿之，射洪人。正德十二年(1517)进士。授官工部主事。督收山西的拖欠，怜悯这个地方百姓的贫苦，不等候奏报就返回来。尚书李钅遂弹劾他，有诏令他再前往。杨最向巡按御史牛天麟极力陈讲当年的灾害民困的情况，请求对他们进行缓征，皇帝听从了他们的话。
历官工部郎中，在淮、扬治水。碰上世宗即位的时候，他上奏说：“宝应、汜光湖西南高，东北低，运输舟船行湖中有三十多里。东北堤岸不超过三尺，雨霪风厉，很容易就被冲决，阻坏粮船，盐城、兴化、通、泰良田全部遭受其害。应当像往年白圭修筑高邮康济湖一样，专派大臣加以修理内河，给旧堤培土作为外障，才能百年无患，这是上策。其次在河边打树桩数重，稍微阻障风波，而增大旧堤，不要让它低矮单薄，也足以支持数年。如果只阻塞缝隙修补豁口，苟且希求无事，一旦遇上大水，成为汪洋那就无计可施了。”部里讨论后用他的中策。
他出任宁波知府。请求免去浙东贡币，皇帝下诏都用银子充当，百姓认为方便。累迁贵州按察使，调入朝廷任太仆卿。
世宗喜好神仙，给事中顾存仁、高金、王纳言都因直谏而获罪。正碰上叫段朝用的方士，用他所炼的白金器皿一百多件赁借郭勋来进献给皇上，说用这些东西来盛饮食之物，供祭斋醮，那么神仙就能来到。皇帝当即召见他并与他谈话，非常愉快。段朝用说，皇帝深居内宫不与外人接触，那么黄金可成，不死的药物可得。皇帝更加高兴，下谕知晓廷臣说让太子监国，“朕只稍微休假一两年，就亲自理政如初”。满朝文武大臣都惊愕而不敢说话。杨最抗疏规劝说“：陛下正在壮年，竟下如此圣谕，不过只因得到一个方士，想服食求神仙。神仙是山栖澡炼的人所做的，哪有高居黄屋紫门，衮衣玉食，而能白日飞升的人。我虽然非常愚鲁，但不敢奉诏。”皇帝大怒，当即将他打下诏狱，用重杖拷打他，杖还没有打完就已死去。
杨最既然死去，监国的提议也就作罢。第二年，郭勋因罪死在狱中。段朝用的伪诈被发觉，也伏诛。隆庆元年(1567)，赠杨最右副都御史，谥号忠节。