胡世宁，字永清，浙江仁和人。弘治六年(1493)榜进士。他性情刚直，不怕威胁，并且懂得军事。开始他做德州推官。歧王初登王位，下属官吏骄横，世宁制裁了他们。后来歧王又请求给他湖泊周围的良田，世宁坚决不允准。后来，他升官做了南京刑部主事。曾应诏写了十篇有关边备问题的策论，又上书极论当时政事的不足和过失。当时孝宗皇帝已重病在身，对他的奏章还点头称赞。后来他又升任郎中。他和李承勋、魏校、余..三人相友好，当时人们称他们四个为“南都四君子”。
以后他又升任广西太平知府。太平知州李..几次三番杀害吏民，掠夺财产，世宁密令龙英知州赵元瑶捕捉了他。思明地方黄文昌一族人四代反叛，杀害知府，占据三州二十七村土地。副总兵康泰和世宁一齐进入思明，拘捕了黄文昌的三个弟兄。可是康泰害怕文昌夜间逃跑生事，把世宁丢在空城中自己走了，情况很危急，幸亏当地的民族首领们感激世宁发兵援救，世宁才免得一死，文昌害怕了，归还他所侵占的地方向朝廷投降了。当地土官接班时，上级官员常向他们索取贿赂，不肯按时替他们向朝廷上报，因此民族首领们时常怨恨并发动叛乱。世宁下令“：民族首领一生下儿子就在本府报上姓名。应世袭为首领的，十岁以上，每月初一、十五到府里拜会知府。父兄亡故以后，知府根据文书替他们向朝廷申请补官。”这下，土官很高兴。
母亲死后他回家守孝。三年守孝完后又赴京候补去。经过沧州时，流寇正猛烈攻打州城。世宁于是走马入城，帮着策划守城的办法。流寇攻打了七天七夜，打不下来，才撤退走了。世宁这次补官，做了宝庆知府。期间，岷王和镇守的宦官王润都很怕他。以后他升任江西副使，与都御史俞谏一齐定下计策捉拿强盗，讨平了王浩八。又利用闲暇修筑广昌、南丰、新城的城防。
这个时候，宁王宸濠骄横不法有造反的意图，但是没人敢说起此事。世宁恼火极了，正德九年(1514)三月就上书说“：江西的盗贼，剿灭它还是招安它，两种主张相持不下，我个人以为这没什么难以决定的。已接受招安的不杀他，再敢反叛的有杀无赦，刚刚起事的立刻剿除，大体如此而已。但是江西的祸患还不在于盗贼。宁王府的势力一天天扩大，无赖之徒聚集那里，用非法的事情诱导宁王，上下各级官府对宁王的奉迎太过分了。致使他频频假借火灾之名鲸吞百姓宅舍地，王府采办骚扰到旁边的郡县，爪牙所及侵害到贫穷的乡村。我真怕好百姓为此不能平安度日，都起来做强盗。一般大臣们害怕祸及自己，多怀着观望的态度，礼乐刑政渐渐不是出自朝廷了。我请求从都御史俞谏、任汉二人中专门委派一人，或者另外选择公正、忠诚的大臣镇压、招安盗贼。皇上命令宁王只治理自己的封国，不要干扰地方官府，以期铲除作乱的根源，灭绝无法设想的祸变。”他的奏章下发到兵部后，尚书陆完建议，派俞谏前去根据盗贼的实际情况商定招安或剿灭事宜，至于世宁说到的宁王违法乱民的事，恐怕出于坏人托名伪装，应当传令宁王管制他们。圣旨同意了陆完的建议。
宸濠知道这件事后大为恼火，就罗列了世宁的罪过，贿赂当权的宠臣们，非杀掉世宁不可。他的奏章下发都察院后，右都御史李士实是宸濠的党羽，他与左都御史石..等上书说世宁狂妄、粗率，应予治罪。命令还没下达，宸濠的奏章又递了上来，指责世宁制造妖言。于是朝廷传令锦衣官逮捕世宁。世宁当时已升为福建按察使，赴任途中取道还乡。宸濠就诬蔑说他逃跑了，派人传令浙江巡按潘鹏将他抓住送江西来。潘鹏把世宁全家人关了起来，紧急追捕世宁。李承勋当时是浙江按察使，暗中保护了他。世宁于是逃出，去到北京，自己投案住进了锦衣卫的监狱。在监狱中他三次上书陈述宸濠大逆不道的罪状，最后无人理会。关押了一年多，谏官程启充、徐文华、萧鸣凤、刑寰等人递上奏章搭救他，杨一清又用危言说动钱宁，才把他放出，贬往沈阳戍守。
过了四年，宸濠果然造起反来。世宁从贬戍地被重新启用，做了湖广按察使。不久升任右佥都御史前往巡抚四川。路上得知世宗即位，贺表中拿司马光仁、明、武三字向世宗进言，借此举荐说魏校、何塘、邵锐可以担任讲官，林俊、杨一清、刘忠、林廷玉可以辅佐政事，知府刘莅、徐钰以前任谏官时声名正直应加提拔使用。当时人们都同意他的话。松潘所辖的内属的少数族人，将领、官吏都管他们不住，经常得向他们交纳财货借路通行。番人杀害军人，官方怕他们不敢追究。官军杀死番人，就必须抵命。世宁上书陈说方略，请求选将增兵，规定赏罚的标准，严办隐匿罪犯的罪行，修建烽火台，经常派人巡逻，以振兴官兵的军威，疏通四川的道路。朝廷下诏准予实行。他又上书弹劾并罢免了副总兵张杰、宦官赵钦。上任才两个月，朝廷召他回京任吏部右侍郎。还没到任，因为父亲去世回乡去了。
服丧完后在家闲住，朝廷里正在议论“大礼”，持不同意见者很多人被问了罪。世宁心里肯定张璁等，写奏章请求及早确定追崇献王的“大礼”。奏章还没递出，其中的话传布到京城去了。以后有人建议把显陵迁到天寿山去，世宁极力说不行，于是连同以前撰写的奏章一同递了上去。世宗读后深为赞叹。没过多久，他听说朝中大臣们赴宫门前哭争，有人被用棍子打死了，就飞章上书说：“我过去把仁、明、武三字之理进呈给陛下，然而三字之中尤其是以仁为根本。仁，是生养万物的德性；明，应像日月照临人间。这二者都是不可一日或缺的。武，就像雷霆的威力，只可以偶尔震响一下而已。现在朝中大臣对抗圣旨，陛下赫然示威，用棍棒捶打他们，身体衰弱的就被打死了。消息遍传天下，写在史书中，说陛下您的殿前有鞭打的刑法，推行应用在士大夫身上，这不是您光大德行的办法。新任大臣一句话偶然说中，难保以后事事得当。老成的大臣一句话偶然违忤，以后未必都不对。希望陛下存此仁、明、武三无私的信念，像日月一样在高处照临天下，不要先存可否的成见在心！”世宗虽然不肯听从，总算没有当作违忤。
不久被召入朝，做了兵部左侍郎。把他戍边时所看到的山川形势、军民利害列为二十五条意见递交世宗。又请求世宗好好保养自己的身体，不要轻易吃任何药物。又献上自己撰写的《大学》、《秦誓》章句、《洪范》“惟辟威福”解义和《系辞？节初爻》讲义，请一并保存在皇宫中，勿传。给事中余经于是上书批评他开了告密的坏头。世宁请求罢官，没得到允许。“大礼”确定以后，又官升一级。他又上书对用人问题陈述了二十条意见。工匠赵奎等五十四个人因为宦官的请托都被封了官职。世宁上书说封赏过于随意了，世宗不听。他屡次上书称病。于是被改派到南京吏部，马上又改为工部尚书。
后来，他又被召入京城做左都御史，加太子太保衔，他辞谢这个品衔，世宗同意了。世宁为人本来就端直、严厉，等到他掌管朝廷法纪时，便竭力坚持原则。他曾条列纪纲十多条进呈，末尾说道：“近年来士人习惯于刻薄、忌恨，有的大臣一旦受到批评，就终生被废弃了。佥事彭祺揭发豪强的罪行，被人诽谤丢了官。许多像这样的事，应当允许大臣们申诉、处理。”世宗采纳了他的建议，只是彭祺被批示不加启用。执政大臣请禁止私人之间的相互谒见，世宁说：“我所担任的官职本来以分别人才为名，对于人才，不见到他的容貌，听他说话，就无法了解他的才干和品行。”世宗认为是这样，就没有禁止。不久，世宁改任刑部尚书。每遇到重大案件，他都分辨曲直，为世宗讲解，世宗一听就能明白。宦官刚聪诬陷漕运士兵抢劫御服，连累达二千人，世宁揭发了此事的作假。后来，刚聪的隐情为人所知，他被问了罪，世宗于是越发信任世宁。王琼与陈九畴计较仇怨，打算搞死陈九畴，因为世宁挽救，九畴才被发配戍边。
兵部尚书王时中罢官后，用世宁替换了他，并得以加封太子太保。他两次辞谢没辞掉，于是陈述了有关军政方面的十件事，包括制定战略、加强监察、扩大将权、增置武备、改革赏罚、控制士人、充实边防、杜绝祸根、修正错误、爱护人才等。他的论述有不少打破常规的地方，世宗还是用称赞的语气作了批示。吐鲁番前来进贡的使臣请求归还哈密城给朝廷，换投降过来的牙木兰。王琼把这件事汇报上来，世宁说：“武宗在位时不惜放弃大宁、交趾，哪里在乎哈密？况且当初我们封忠顺王作为外边的屏障，可是自从罕慎以来忠顺王三次被吐鲁番抓去，于是他便和戎人联合，以至于使我中国疲惫不堪，花了钱财，军队吃亏，西戎还拿他来要挟我们，索取财物。我以为这和开国初分封元朝后裔为和顺、宁顺、安定三王一样。安定王就在哈密境内，邻近甘肃，现在他的封国存亡不可知，我们也一切不加过问，又何必偏偏看重哈密？我们应该专心防守河西，谢绝接受哈密。牙木兰本来是曲先卫的人，反正后来归顺朝廷，不能与收纳过来的投降者相提并论，吐鲁番怎么可以向我们讨要他呢？唐朝时悉怛谋的事情可以作为我们今日的借鉴。”张璁等人都赞同王琼的主张，世宁的建议受到阻挠，未予采用，只是留下牙木兰没有把他遣送出境。世宁在兵部呆了三个月后请求退休，世宗不同意，免了他进朝参拜一事。世宁又上书陈述三件边防事务，并坚持称自己病重，于是世宗准许他乘车还乡，按照规定发给他粮食和仆从。回家才数月，又起用他做南京兵部尚书，他坚决辞让，不肯接受任命。九年(1530)秋天去世后，被追赠为少保，谥端敏。
世宁为人风格端庄、峻严，居官廉洁，疾恶如仇，而推荐贤人，却惟恐他们仕路不通。都御史马昊、陈九畴因罪被罢官，副使施儒、杨必进在考评中被黜斥，御史李润、副使范辂被当时大臣压制，他都连章推荐。与人说话，好像嘴笨说不出什么，等撰写奏章时，却援引古今，洞察深微。他和李承勋关系很好，但议论政事从不苟且迎合。承勋想给陇胜封官，恢复芒部的故土，世宁说陇胜不是陇氏子孙，芒氏不应当重新设官。起初议论“大礼”时他和张璁、桂萼意见一致，张璁、桂萼感激他，想拉他一把，让他帮自己的忙。世宁却不肯附合他们，议论政事常常和他们意见抵触。桂萼主张销毁民间的兵器，世宁却竭力反驳。昌化伯以他姓子弟冒封，事下朝臣议论。世宁说我们不能因为接受了丰厚的贿赂，就欺骗朝廷，桂萼听了，脸色大变。桂萼正当吏部尚书，而世宁称病告退时，说：“老天发生灾变，人民贫穷，盗贼遍地生，根源在于吏、户、兵三部所用非人。兵部问题尤为严重，请让我给贤人让开路吧！”又因为讨论哈密一事，言词之中伤着了张璁，朝中大臣都忌恨他。好在世宗皇帝对他始终恩礼不衰。
他有二子叫胡纯、胡继。胡纯因为父亲做了肇庆知府，才能、品行都不错。胡继小时不聪明，得不到世宁的了解。世宁在江西外出讨贼，他的部将到府中见到胡继。胡继为他们指点阵法，对部队的进退、离合，考虑得很周密，给他们讲解了三天。世宁回来后检阅部队，大吃一惊。问知原因后，感慨地说：“我有这么个儿子，我自己却不能识别他，是什么道理呢？”从此以后外出攻打敌人，就让胡继跟在身边，和他一同决定用兵方略。世宁定计，十不失三，胡继却十不失一。世宁正起草奏章揭发宸濠时，胡继请求说“：这样可是要闯大祸的呀！”世宁说“：我已经以身许国，哪还管得了其他？”等世宁被投进监狱后，胡继想念他的父亲，忧病而死。