王廷相，字子衡，河南仪封人。从小就有文名。考上弘治十五年(1502)榜进士后，选为庶吉士，授官兵科给事中。因回家守丧去职。正德初年，丧礼完结除丧服去到北京。刘瑾诬他有罪，贬为亳州判官，经考察转任高淳知县。
后来征召回京为御史，给皇帝上书说“：造反的百姓四处都是，领兵的将帅不能镇压。原因在于将领直接握有的权力轻微，不能很好地防御敌人；军队的部署疏散，不能有效地扼守险要地带。造反的队伍所到之处，地方百姓用牛肉、酒食犒劳，甚至帮叛军做事。盗贼有杀人的权力，可是朝廷的将帅却没有，所以士兵不肯听从调令。陛下应授权给将帅，允许他们见机行事，士卒临阵后退者杀头。河南土地平整广阔，叛军容易奔逃，山西地理艰险阻塞，也还是让叛军打进去了，这是将帅的失职。假令在黄河的渡口布下军队，使叛兵不能向西去，再分兵把守井陉、天井，使叛兵不能向东跑，然后主将集中兵力向敌军推进，那么叛军进退无路，就可以不战而拿获了。”武宗为此严厉批评了总管军务的大臣们，全部听从了他的意见。过后，他外放按察陕西，惩办了镇守陕西的宦官廖堂，又被人诬陷。当时他已经改任，正督办京畿学校事务，被逮捕关在朝廷的监狱中，出狱后贬为赣榆丞。后几次转官，先后为四川签事、山东副使，都是管理学校的官员。
嘉靖二年(1523)被推荐为政绩品行优等，又升为山东右布政使。以右副都御吏的名义巡视四川，征服平定了芒部的造反将领沙保。不久召入京城办理都察院的事务。经兵部左、右侍郎，升到南京兵部尚书，参加筹议朝廷的机密大事。最初朝廷有诏书，减少运送贡品的快船。守备太监赖义又要求增加，廷相请考虑贡品的重量来确定需用的船数，并且大大减弃宣德以后不合祖宗旧制的诏令。龙江、大胜、新江、浦子、九江的守臣借口春秋视察向人索取贿赂，廷相都请皇帝把他们革了职。草场、芦课的银钱大多被宦官杨奇、卜春和魏国公徐鹏举占为私有。朝廷听从廷相的请求，逮捕、审问杨奇、卜春，扣发了徐鹏举的俸禄。三月入北京为左都御史，上疏说南京守备的兵权太大，也不应该让魏国公世袭为官。给事中曾忭也说起这事，朝廷就此削夺了徐鹏举的兵权。
过了两年，加官晋级做了兵部尚书，兼任左都御史。负责提督团营，仍然办理都察院事。经过两个考察期后，加升太子少保。京城郊区的百姓偷了天寿山皇陵的树，巡抚按察使杨绍芳援引盗取大祀神御物的条款判处斩首。廷相进言道“：大祀神御物，是指神御在内使用的祭器帷帐之类的物品而言。按照刑律条文规定，盗窃陵墓树木者，最多判他一百大棒，三年徒刑。现在不按律令判处，不能说是公正的刑罚。”这话违背了世宗的旨意，他被扣除一个月的官俸。世宗将去承天巡视，廷相和其他大臣们一起规劝，世宗不听。他担任侍从，回来后因为任职满九年，加太子太保。雷电震坏了奉先殿，廷相上书说：“人间事务办好了，自然会天道和顺，大臣守法，然后下级官僚就会洁廉。现在官员们品行不端，贿赂的风气盛行，先帝一朝贿赂还是黄昏夜晚偷偷摸摸地进行，而今天就如白天掠夺一样。大臣贪污那么下面的小官就会全来仿效。京城的官僚贪婪那么地方的官吏就无所畏惧了。我的职务是负责维持纪纲的，而我不能消除这些弊端，请先罢免、斥逐我吧。”意在用这些话影射尚书严嵩、张瓒等人。世宗只是指示挽留他罢了。
原先，廷相请用六条办法考察奉使还朝的御史。世宗命令他上书陈说他没说完的意见，把它们编成法令。于是他采纳张孚敬、汪钅宏所上奏的意见和他重新制定的法令共十五条进呈，世宗完全批准予以执行。等到祖庙发生灾祸，世宗颁下诏书自我反省，又下诏书对廷相说“：御史出巡外方职责很重要。你掌管法令很有些年岁了，可是自从制定六条法令以来，不曾考核、罢免过一个人，现在应该痛加反省了。”廷相惶然畏惧，赶紧赔罪。
廷相掌管内台时间最长，很有威望。督办团营，与郭勋一起共事，犹豫不决，不能有所整顿。给事中李凤来等批评权贵侵夺百姓利益，奏章下达都察院，廷相传命五城御史加以核实，因此迟办了四十多天。给事中章允贤于是就上书指责廷相徇私情欺骗皇上。世宗正要怪罪，廷相用御史们核对的结果递上了报告，其中只有郭勋侵占最多。世宗命令郭勋自己写报告上来，于是弹劾郭勋的人群起而攻之。郭勋又因为接到世宗的诏令拖延时间惹得世宗恼怒，被打入监牢。廷相被指责为无原则地结朋树党，罢官为民。过三年死去了。
廷相博学，爱好议论，以通经术闻名。对于星历、地图、乐律、河图、洛书及周敦颐、邵雍、程颢、程颐的著作，都有所议论和批驳，但是他的学说很怪僻，不合道理。隆庆初恢复官位，追赠太子少保，谥肃敏。