王恕，字宗贯，三原县人。正统十三年(1448)，考中进士。由庶吉士授大理左评事职，升左寺副。曾经上奏条陈关于刑罚不当的六件事，都在朝廷议定而推行之。调任扬州知府，不待朝廷回答就发粮救济饥民，兴办资政书院以培养读书人。天顺四年(1460)，因为成绩突出，越级提升为江西右布政使，平定赣州寇乱。宪宗即位，下诏命大臣严格地考察天下各官员，罢免河南左布政使侯臣等十三人，而用王恕代替侯臣。
成化元年(1465)，南阳、荆襄地区的流民集聚造反，朝廷提升王恕为右副都御史安抚治理流民问题。正碰上他母亲去世，朝廷下诏只准奔丧两个月即返回视事。王恕推辞未获允准。他与尚书白圭共同平定大盗刘通起义，又攻破其党徒石龙。他严格地约束部下不准滥杀人，流民各归其业。王恕被调去安抚河南。凭功绩升左副都御史，不久调升南京刑部右侍郎。父亲去世，丧服期满，以原官职总督河道。疏通高邮、邵伯等湖，修雷公，上、下句城，陈公四水塘的水闸。由于灾异，朝廷广求消灾之策。宪宗为此免去山东一年租，京城周围地区也对租税有许多减免。不多久改任王恕为南京户部左侍郎。
十二年(1476)，由于云南离京城远在万里，西边控制诸夷，南接交趾，而镇守宦官钱能贪得无厌，朝廷商议派遣有威望的大臣为巡抚镇守云南，就改王恕为左副都御史前往，到云南即升为右都御史。当初，钱能派指挥郭景到京师奏事，称安南捕盗兵擅自进入云南边境，宪宗立即命令郭景去送诏书以示告诫约束。按旧制出使安南必须从广西走，而郭景径直从云南前往安南。钱能托郭景送给安南王黎灏玉带、宝绦、蟒衣、珍奇诸物。黎灏遣将率兵送郭景回来，即要开辟从安南到云南的通道。郭景害怕有后患，假称先行以告诉守关者，因此脱身回来，他扬言安南寇来了，关卡戒严。黔国公沐琮派人告谕安南其帅，安南军才返回。而诸臣害怕钱能，隐瞒不向朝廷奏报。钱能又多次派遣郭景以及指挥卢安、苏本等勾结干崖、孟密等土司，接受其无数金子宝贝。王恕查访到这些情况。派骑兵去抓郭景，郭景畏罪自杀，王恕接着弹劾钱能私通外国，罪当死。宪宗下诏派刑部郎中潘蕃去处理。钱能又在这中间，以驿车向皇上进献黄鹦鹉。王恕要求禁绝行贿，并将钱能贪婪残暴罪行全部揭发出来，他说：“以前交趾由于镇守官员任用不当，致使一方陷没，现在这件事的危害性就很甚。陛下怎能为顾惜一个钱能，而不以安定边境为重。”钱能十分恐惧，急忙托宪宗身边所宠幸的人向宪宗要求召还王恕。而当时商辂、项忠等正直人士都由于与汪直意见不合被罢免，于是改任王恕掌管南京都察院，协助守备处理机要事务，弹劾钱能的事立即化解，潘蕃因将调查钱能收贿的事实报上，皇上却搁置不问。
王恕在云南任职九个月，威名传到境外，黔国公以下都谨慎地服从政令。王恕一共二十次上疏，正直的名声震撼天下。当时，安南接纳江西叛人王某作为领头，偷偷地派遣间谍进入临安，又在蒙自市铸造兵器，准备伺机偷袭云南。王恕要求增设副使二名，用以加强边备，王某等的阴谋则没有得逞。
到南京几个月，王恕升为兵部尚书，仍兼协助守备处理机要事务。他选拔部属时严禁熟人说情，与他同事的人都不高兴。而钱能回来后屡次在宪宗面前进谗言。宪宗对王恕多次直言相劝也不满意，就命王恕兼右副都御史巡抚南畿。按旧制，对应天、镇江、太平、宁国、广德的官田征收租额的一半，民田田租全免。后来，民田大都归于豪门，而官田拖累贫民。王恕就酌量减少官田亏损，稍稍增加民田负担。常州当时有额外多征的粮米，他就奏报朝廷以六万石大米补夏季田税缺额，又补其他府户口盐钞税六百万贯，公私两便。所辖区发生水灾，他奏免秋粮六十余万石。四处救济借贷，救活二百余万人。江南每年向内府输送白熟粳糯米十七万余石，送交各府部糙粳米四万四千余石，百姓很多因此破产，而光禄寺一概供应给厨子、工匠。此外宦官横征暴敛，各地输送上的贡物，负责收贡物的官员一概都超额索取。织造丝绸以及采花捕鸟的人，道路上络绎不绝。王恕先后向朝廷陈述其害，意见都不被采纳。
宦官王敬携同妖人千户王臣南行收罗药物、珍玩，所到之处骚扰不安，县令很多被侮辱。王敬一行到了苏州，召诸生写妖书，诸生大哗。王敬奏告诸生违抗命令。王恕急忙上疏说：“正值灾年，应该遣使赈济，王敬反而横蛮地索取珍玩。以前唐太宗暗示梁州献名鹰，唐明皇命令益州织半臂衤背子的异服，献琵琶杆拨子、镂牙合子诸物，李大亮、苏廷页拒不奉诏。臣虽比不上他们，却敬慕李大亮这样的人。”接着把王敬等的罪状全都一一列出。王敬也诬奏王恕，并牵涉到常州知府孙仁，孙仁被逮捕。孙仁是江西新淦人，由进士到知府，为人正直严厉，王敬来时孙仁没表示恭敬，由此得罪了王敬。王恕上书直言救孙仁，三次上疏弹劾王敬。正碰上宦官尚铭也揭发王敬的罪状，于是将王敬等逮进监狱，罚其党徒十九人戍边，而将王敬在街市杀头示众。将王敬的首级送到南京。孙仁也被释放，后来官至巡抚宁夏右副都御史。
二十年(1484)，又改任王恕为南京兵部尚书。此时钱能也守备南京，对人说“：王公，是天界之人，我恭敬侍奉而已。”王恕坦诚待他，钱能终于收敛多了。林俊被下狱，王恕上疏说：“天地只有一坛，祖宗只有一庙，而佛却有千余座寺。修建一寺，移民有数百家，花费国库几十万两银子，这是很不应当的。林俊说的对，不应该判罪。”宪宗见到疏不高兴。王恕对事情从容陈述毫不回避。先后应诏陈述问题有二十一次，提建议三十九次，都是极力阻止有权势为皇帝宠幸者的胡作非为，天下人倾心敬仰他，每当政事遇到不合理的情况，必定有人说：“王公怎么不说呢？”要不就说“：王公疏马上到了。”事毕，王恕疏文果然到了。当时歌谣说：“两京十二部，独有一王恕。”于是权贵近幸都对他十分嫌恨，宪宗也对他颇感厌烦。
二十二年(1486)，起用传奉官，王恕进谏更加深切，宪宗愈加不高兴。王恕先已被加封太子少保，时逢南京兵部侍郎马显请求辞官，忽然在批文上附上王恕以太子少保退休。朝野大为惊骇。王恕数为巡抚，从侍郎到尚书、都在留都(南京)。由于好说直话，终于不能呆在朝廷。回到家乡后，名望更高，廷臣不断向上推荐他，工部主事仙居县的王纯把王恕比作东汉的汲黯，以至受到杖责，被降为思南府推官。
孝宗即位，才采纳廷臣的举荐，召王恕入朝廷为吏部尚书，不久加封太子太保。先前，朝内外弹劾大学士刘吉的官员，必定举荐王恕，刘吉因此大为怨恨。凡是王恕所推举的，他必定暗中阻挠。弘治元年(1488)闰正月，言官弹劾两广总督宋..、漕运总督丘鼐等三十七人应该降职免职，这其中有很多向来有名望的官员。刘吉竟然直接领旨予以批准，奏章不下到吏部。王恕因为不能行使其职权，上疏请求离去，孝宗不批准。陕西缺巡抚，王恕推荐河南布政使萧祯。皇帝下诏另外推选，王恕坚持上奏说：“陛下不因为臣不成器，任臣就职吏部。如果臣所举荐无效，是臣的罪过。现在陛下怎么知道萧祯不才而回绝？想必是左右近臣意有所属。臣不能指望以顺风倒来保住官位。陛下既认为萧祯不值任用，则是认为臣不值任用，希望放我回乡以保全这把老骨头。”孝宗终于任用萧祯。
当时言官多称王恕辛苦并且年老，不适合担任繁重的职务，应该安置在内阁参予一些大政要事，最后，南京御史吴泰等又说这件事。孝宗说：“朕采用蹇义、王直先例，任王恕在吏部为官，王恕有建议，未曾不听，何必进入内阁呢？”王恕曾经侍奉孝宗开御前讲席，见孝宗苦于暑热，请求依照旧例在寒冬酷暑期间暂停御前讲席，仍然将讲义呈进宫中。进士董杰、御史汤鼐、给事中韩重等于是交错上奏章驳斥，王恕以有罪请求解职，孝宗好言劝阻。王恕上言道“：臣承蒙国家厚恩，日夜思报。人们见陛下委任臣职位过重，就期望臣更甚，希望臣要尽取朝政重新安排，像宋代司马光那样。且不说臣的才能远不及司马光，即按当今时势而言也不是元..年间。况且六卿分职，各有所辖，臣岂敢越权行事。但是董杰等责备臣，臣无法逃罪，只请求允准返乡。”孝宗又好言慰留。王恕感激皇帝对他的器重，更加全身心投入处理国事。王恕正要因病休假，听说孝宗提升很多宦官，甚至赐蟒衣、庄田，王恕全在疏中恳切地劝谏。宦官黄顺要求起复匠官潘俊以供役使。王恕说不能因小臣破坏制度。黄顺坚持再上奏章，竟获孝宗批准。
刘吉已对王恕怀恨在心，刘吉陷害寿州知州刘概以及言官周..、张籨、汤鼐、姜绾等，王恕直言上书极力相救，刘吉因此更加恨他，就伙同与其关系密切的魏璋等一起排挤王恕。王恕先后举荐罗明、熊怀、强珍、陈寿、丘鼐、白思明等，刘吉都暗示魏璋等阻挠。王恕知道其志不能实行，接连上奏章要求离去。孝宗总是安慰挽留他，并且因他年老特批准免去午朝，遇到大风雪，早朝也免。
徽王见沛求归德州的田土，已得孝宗批准。王恕说皇室宗亲不应为争夺尺寸土地，而使百姓失业，孝宗婉转地予以答复。卢沟桥修成，宦官李兴要求提升文思院副使潘俊等官员。王恕说“：营造为日常工作，怎能记功？成化末年才有此事，陛下初政时所幸已革除裁汰，为什么又实行？况且修建皇陵大工程也未听说升职，其他的人援此例也求升职，将以何词回绝呢？”孝宗采纳王恕的意见。事后，修京城河的桥，孝宗又批准李兴请求授给四人官职，答应赐五人帽子和腰带。王恕上奏章劝谏，孝宗不听，王恕第二次上疏规劝说：“臣主管考察任免官员，理当尽言。而再次上疏不能改变陛下的视听，陛下认为既然已批准的不能改变。事情要求恰当，如果不恰当，就是改变十次又有何害？否则流弊就不可挽救。”孝宗回答已知道了。王恕先后因为灾异分列七件事，由于星象异变陈述二十件事，都切中时弊。寿宁伯张峦要求赐勋号、诰敕。王恕说：“钱、王两太后在宫中为皇后数十年，钱承宗、王源才求得爵位。现在皇后才立三年，张峦已经封伯爵，陡然有这个请求，对陛下圣德有影响，不应批准。”通政经历高禄是张峦的妹夫，越级升为本司参议。王恕说“：天下之官位是留给天下才学之士，勿徇私情封贵戚，造成不良影响。”宫中传旨让御医徐生超依次递补为院判，王恕请求从考绩最上等的官员中选拔。其意见不被接受。文华殿中书舍人杜昌等凭借关系增加俸禄，御医王玉自己要求晋升官职，王恕都极力争辩而作罢。
这时刘吉已被罢免，而丘浚入内阁，他与王恕不合。当初，丘浚任礼部尚书掌管詹事府，他与王恕同为太子太保。王恕为六卿首领，位在丘浚上。到丘浚进入内阁，王恕以吏部尚书职不谦让，丘浚因此不高兴。王恕考察天下众官，被他贬退而丘浚调来圣旨又留用的有九十多人。王恕屡次争辩达不到目的，他就力求罢免自己的官职，没得到皇帝的批准。太医院判刘文泰曾经到丘浚家求取升任官职，后被王恕所阻止，刘对王恕恨之入骨。王恕辞官居乡时期，曾经托人为他写传记，雕版印行。丘浚对刘说王恕为自己沽名钓誉诽谤君王，皇帝知道了罪名不小。刘文泰听了心动，于是自己起草奏章，让被除名的都御史吴祯润色，攻击王恕扰乱选官法则，并且在传记中自比伊尹、周公，将官员奏疏扣留下来，一概说宫中不回复，以此造成先帝拒谏的影响，无做人臣的礼节，想从中制造奇祸。王恕认为此奏出于丘浚旨意就上奏章分辩道：“臣做传记在成化二十年(1484)，辞官在家里二十二年，并非对先帝有意见。况且传中所载都是以显示先帝纳谏的美德，何名彰扬过失？刘文泰是无赖小人，此必是善写文章心怀阴谋的人幕后策划。”孝宗将刘文泰下到锦衣狱，经审讯得到实情，有关部门请求逮捕丘浚，王恕及吴祯公堂对质。孝宗内心不满意王恕，就将刘文泰贬为御医，责备王恕沽名钓誉，焚毁雕板，不问丘浚的罪。王恕第二次上疏要求处理，得不到同意，就极力要求离职。孝宗听凭他乘驿车归乡，不赐敕书，月粮、岁役也减少很多。朝廷官员因此看不起丘浚。等到丘浚去世，刘文泰前往吊丧，丘浚妻子大声呵斥他出去，丘妻说：“由于你的缘故，使相公与王公关系不好，背上不义的名声，还吊什么丧！”
王恕在朝廷内外为官四十多年，刚正清廉，始终如一。他所引荐的耿裕、彭韶、何乔新、周经、李敏、张悦、倪岳、刘大夏、戴珊、章懋等都是当时的名臣。他尊重那些在野未仕的有才人，生怕提拔慢了。弘治二十年间有误，朝廷有许多正派的官员，各司其职很有条理，号为极盛时期，这都是王恕的功劳。武宗即位，派遣官员送敕书慰问，赏赐羊、酒，增加粮食役奴，并且告诉王恕无所隐瞒地直话直说。王恕陈述多件有关国家大政的事，武宗好言嘉勉。正德三年(1508)四月，王恕去世，享年九十三岁。讣告传到宫中，武宗停止视朝一天，追赠特进、左柱国、太师，赐谥号端毅。王恕有五个儿子、十三个孙子，大多德才兼备，官位显赫。