王鏊，字济之，吴地人。父亲王琬曾任光化知县。王鏊十六岁时随父读书。国子监诸生争相传诵他的文章。侍郎叶盛、提学御史陈选感到惊奇，称他为“天下士”。成化十年(1474)，参加乡试，第二年参加会试都是第一名，廷试第三名。授编修职，闭门读书，远避权势。
弘治初年，升为侍讲学士，充任讲官。显贵的侍从宦官李广引导孝宗游西苑，王鏊讲文王不敢沉于游猎，反复恳切地规劝，孝宗为之感动。日讲完后，孝宗对李广说“：讲官指的是你们。”寿宁侯张峦以前与王鏊有姻亲关系，到张峦显贵后，王鏊断绝与他的来往。东宫太子前往封地，大臣请求选正直之人任太子官属，王鏊以原官兼任谕德。不久转任少詹事，提升为吏部右待郎。
曾经上奏章陈述安民之计，大致说：“昨天火筛入侵大同，陛下早晚不安，而沿边诸将都环城固守，无一人敢当其锋，这是臣所想不通的。臣认为当前对火筛、小王子不值得害怕。而内宠乱政，功罪赏罚不明，委任不专，法令不行，边疆空虚，这才是令人十分恐惧的。每年边将有了过失往往令其戴罪杀贼。副总兵姚信拥兵不前，也得以逃脱惩罚。由此人心所以日益松懈，士气所以不振。希望陛下大振皇威。经常召见大臣，咨询边将勇怯。有罪必罚，有功必赏，行使主将之权。起用退休尚书秦..为总制，节制诸边，提督右都御史史琳坐镇京营，遥相声援。厚恤沿边死难者的家属，招募边疆的勇士，乘空隙带领其部曲分兵袭击，出奇制胜，寇必定不敢长驱深入。”朝廷接受此计谋。王鏊又说“：应该仿效前代以科举取士的制度，如博学宏词之类，以此广罗奇才。六年选拔一次，特别优秀者授以枢要之职，有官职的增加俸禄。数年之后，读书人加强了修养，一定以通经学古为高，除去满足于小有名声的毛病。”朝廷当时不采纳，不久王鏊因为父亲去世而返乡。
正德元年(1506)四月，王鏊被起用为左侍郎，与韩文等大臣要求诛刘瑾等“八党”。不久刘瑾进入司礼监，大学士刘健、谢迁相继离去，内阁只李东阳一人。刘瑾想引入焦芳，廷议只推荐王鏊。刘瑾迫于公论，命令王鏊以原官兼学士与焦芳一同进入内阁。过了一个月，王鏊升任户部尚书、文渊阁大学士。第二年加任少傅兼太子太傅。
景帝汪皇后去世，对按什么规格举行丧礼拿不定主意。王鏊说“：皇妃并不是因罪被废，应该恢复原封号，按妃的规格安葬，按皇后的规格祭祀。”武宗于是下令停止上朝，按皇后的规格祭祀。宪宗废后吴氏死了，刘瑾要焚尸以灭迹，就说“：不可以成丧服。”王鏊说“：丧服可以不成，葬礼不可以薄。”尚宝卿崔璇等三人被戴上刑具几乎死去，王鏊对刘瑾说：“士可杀，不可辱。现在对崔璇侮辱并且又要杀之，我还有何脸面留在内阁。”李东阳也极力相救，崔璇等才得以免死遣送戍边。刘瑾恨尚书韩文，一心要置韩文于死地，又想借故中伤刘健、谢迁，王鏊前后都极力相救，使刘瑾阴谋未得逞。有人在刘瑾面前诽谤杨一清，称筑边墙糜费。王鏊争辩道：“一清为国修边，岂能以功为罪？”刘瑾对刘大夏发怒，将刘逮至京城，要以激变罪名判其死刑。王鏊争辩说：“岑猛不过是拖延不行罢了，未叛变怎能说为激变？”
当时朝内外大权全被刘瑾所掌握，王鏊起初开诚布公与刘瑾言说，刘瑾间或接纳。而焦芳专于阿谀奉承，刘瑾更为专横，士大夫深受其害。王鏊想救而不能救，就力求辞官返乡。四年(1509)，三次上疏，才被批准。武宗赐他盖皇帝大印封记的文书、马车，有关部门按旧例供应粮食、奴仆。王鏊在家居十四年，廷臣多次推荐他都不赴任。
世宗即位，遣官员慰问王鏊，王鏊上疏致谢，并呈上“讲学”、“亲政”两篇奏章，世宗以嘉许的口气下诏说知道了。封他的一个儿子为中书舍人。嘉靖三年(1524)，世宗又下诏令有关部门慰问王鏊。没多久王鏊去世，享年七十五岁。追赠太傅，谥号文恪。
王鏊博学善于识别人才，文章雅正，言谈议论明晰流畅。晚年著《性善论》一篇，王守仁看了说：“王公的文章达到精深的境界，世上的人也很难达到。”王鏊年轻时善于制作科举时文，后来多次主管乡试，为一代文章楷模。取士注重经学，文章险峻诡异者一概屏去。因此弘历、正德年间的文体为之一变。