王骥，字尚德，束鹿人。他身高体壮，精于骑射，刚毅有胆，通晓军事。考中永乐四年(1406)进士。被任为兵科给事中。出使山西时，上奏免除盐池拖欠的赋税二十余万石，不久升为山西按察司副使。
洪熙元年(1425)，他入京任顺天府尹。宣德初年，升为兵部右侍郎，取代顾佐代理都察院事务。后来，代理兵部尚书。九年正式任命为尚书。
正统元年他奉诏议论边防事务，过了五天他还没上奏。皇上大怒，将王骥和侍郎邝聎逮入监狱。不久获释。阿台、朵儿只伯多次侵犯甘州和凉州，边将屡次失利。侍郎柴车、徐..、都御史曹翼相继经理边防事务，也没能制住他们。二年(1437)五月，皇上命王骥前往，允许他相机行事。王骥疾驱到达军中，大会诸将，问以前追敌到鱼儿海子时，先后退而导致军队失败的是谁。他们都说是都指挥安敬。王骥来之前即已承皇上密旨诛杀安敬，这时他于是令将安敬绑到辕门外斩首，并宣读敕书，责备都督蒋贵。将领们都害怕得发抖。王骥于是大阅将士，分兵划定守区，让他们各自防御，于是边境安然。他检阅甘、凉的部队，淘汰了三分之一。制定轮番法，使士兵得到休息，也省下了一些粮食供应。
不久阿台又入侵。皇上以任礼为平羌将军，蒋贵、赵安为副，王骥督军。三年春，王骥与诸将一起出塞，以蒋贵为前锋，而他自己与任礼率大军随后前进，与蒋贵相约说“：不胜不见。”蒋贵在石城进攻敌人，敌人跑到兀鲁乃。蒋贵率轻骑二千五百人从镇夷出发，抄近道兼程前进，三昼夜后追上了敌人，擒获左丞脱欢，斩首三百余级，缴获金印和银印各一枚，骆驼马匹和兵甲以千计。王骥与任礼从梧桐林到达亦集乃，擒获枢密、同知、佥院等官员十五人、万户二人，降服了他们的部落，穷进到黑泉。而赵安等人从昌宁出发，到刁力沟，也擒获了右丞、达鲁花赤等三十人。他们分道夹击，转战千余里，迫使朵儿只伯远逃。论功，蒋贵、任礼都封为伯爵，而王骥兼大理寺卿，支给二职俸禄。不久他被召回，管理兵部事务。
后来，麓川战事兴起。麓川宣慰使思任发反叛，多次击败官军。黔国公沐昂去讨伐，不利，死于路上，由沐晟代替他。沐晟提出攻取策略上奏，请调兵十二万人。当时宦官王振正弄权，喜好功名，认为王骥可以嘱托，便想大举兴兵。王骥也想自效。
六年(1441)正月，皇上于是任蒋贵为平蛮将军，李安、刘聚为副，而由王骥总督军务，大发东南各道的军队十五万去讨伐思任发。刑部侍郎何文渊、侍讲刘球先后上疏劝谏，皇上不采纳。临行时，皇上赐给王骥、蒋贵金兜鍪、细铠、蟒绣绯衣、红弓矢。王骥请可以相机行事。他乘驿车来到云南，部署诸将，派参将冉保由东路指向孟定，大军由中路到腾冲，分道夹击。这一年十一月，王骥和蒋贵以二万人奔到上江，包围其营寨，五天没能攻下。正好有大风，便纵火焚烧栏栅，攻下了该寨，斩首五万余级。又从夹象石进军，渡过下江，打通高黎贡山之路。闰月到达腾冲，长驱直入，抵达杉木笼山。贼人登高据险，构筑七座堡垒互相应援。王骥派参将宫聚、副将刘聚分左右翼攀岭而上，而他自率中军奋勇攻击，贼人大溃，官军乘胜到达马鞍山。
过了一个月，抵达贼人巢穴。山很陡很险，周围还挖有深沟，东南临江，悬崖陡峭无法攀登。王骥派前军侦察敌人动静，击败了他们的伏兵。贼人另从间道出来，立栅在马鞍山下，出大军之后。王骥告诫军中不要动，而令都指挥方瑛以六千人突击贼人营寨，斩首数百，又引诱击败了他们的象阵。正好东路军冉保等人已联合木邦、车里、大侯等处土军，攻破乌休弄、戛邦等寨，派别将守卫西峨渡，防止贼人逃跑，与大军约定日期会合。王骥于是督率诸将环攻贼人七个寨门，堆上木材焚烧。狂风大作，贼人被烧死无数，溺江而死的有数万人。思任发带着两个儿子逃到孟养。官军缴获他的虎符、金牌、宣慰司印以及被他抢去的腾冲等卫所的印章三十多枚。王骥铲平他的巢穴，留兵驻守而还。
第二年四月，王骥派偏师讨伐维摩土司韦郎罗。韦郎罗逃到安南，官军俘获了他的妻儿。王骥传檄到安南，安南把韦郎罗绑住献来。五月，回师。皇上派户部侍郎王质带着羊肉和酒迎接慰劳，在奉天门赐宴招待，封王骥为推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、上柱国、靖远伯，每年俸禄一千二百石，世袭指挥同知，赐给貂蝉冠玉带。蒋贵进封侯爵，刘聚等人升赏不等。
思任发逃到缅甸后，他的儿子思机发又率领余众住在居蓝，请求入朝谢罪。朝廷意见即趁机招抚他，王振不同意。这年八月，又命王骥总督云南军务，率参将冉保、毛福寿前往。他们还没到而思机发已派他的弟弟招赛来入贡，缅甸也上奏说抓住了思任发，要挟割给麓川。朝廷不接受招赛的朝贡，并敕令王骥图取缅甸，王骥于是请增派部队。
八年(1443)五月，皇上又命蒋贵为平蛮将军，调士兵五万人前往。并派五十万士兵转运粮饷。王骥当初传檄缅甸，要他们送来思任发，缅甸阳为听命，而阴持两端。这年冬，大军逼近缅甸，缅甸人用楼船载着思任发来窥伺官军，而暗中用别的船把思任发运回去。王骥知道缅甸人把木邦河水视为与他们是唇齿相依的利害关系，并担心思机发因为他们献出他的父亲而仇视他们，所以终不肯献出思任发。王骥于是奔到居蓝，攻破思机发的巢穴，获得他的妻儿和部落，而唯独思机发却跑了。
第二年他被召回，加禄米三百石，命他与都御史陈镒巡视延绥、宁夏、甘肃等边塞。当初，宁夏守边的部队，半年一换，后来边事紧张，三年才换。军士日久疲惫，又增选军属来防备，有的一家有五六人在边防，军用物资供应因此而陷入困境。王骥请每年调换一次，应来更代的十月份到达，而被替代的留到第二年正月再送回去，这样边备充足而军队也不会疲劳。皇上觉得他的建议很好，把它推行到各个边防。当时，缅甸人已经献来思任发，而思机发窃住在孟养，多次派使者来入贡谢罪。中外官员都愿皇上罢兵。王振心里终不满足。要求思机发亲自入朝谢罪。沐斌率军到金沙江招思机发，但他不来。传谕孟养抓他来献，他们也不听命。于是王振发怒，想全部消灭其种类。
十三年(1448)春，皇上又命王骥总督军务，宫聚为平蛮将军，率师十五万前往。第二年造船渡过金沙江，蛮人在西岸立栏栅拒守。官军联船搭成浮桥渡过去，攻拔敌人栏栅，进而攻破鬼哭山，连拔十余寨，蛮人坠崖溺死者无数，而思机发还是逃掉了，找不到他。那时，官军越过孟养，到达孟冉阝海。该地在金沙江之西，离麓川有一千里，自古以来军队从没到过，蛮人见到大军非常害怕。而大军远途跋涉，王骥担心粮饷不继，急于想引兵退回。当时思机发虽然躲藏起来，而思任发的少子思陆又拥众占据孟养。王骥推测贼人终不可灭，便与思陆定立条约，立石表，在金沙江上发誓说“：石烂江枯，你才能渡过来。”遂班师。
王骥共三征麓川，终抓不到思机发。议论者指责王骥等人劳师费财，以西南一隅而骚动天下。而会川卫训导詹英上疏弹劾他，大略说：“王骥等人大量役使民夫，抬着彩色的丝织品，散给各个土司以邀取厚利。他擅用腐刑，诈称是进献给皇上做宦官，实际上是充作私人使用。部队行进又没有秩序，十五万人一天同时出发，互相践踏。每名军士背六斗米，在山谷中跋涉，许多人自缢而死。到达金沙江后，又彷徨不敢渡，渡过之后又不敢攻，后来进攻了，又丧失了都指挥路宣、翟亨等人。等敌人撤走后，却抓渔夫做俘虏，把占领之地分给木邦和缅甸，掩盖败绩以为功劳，这与李密之败有什么区别？而当时杨国忠就是以捷报报告朝廷的。”奏章交到司法部门，王振从中左右，王骥得以不被问罪。而詹英被命令去跟随王骥的军队自效。詹英知道一去将会得罪，便躲了起来。
当时，湖广、贵州各地苗人到处起事，包围平越等各个城堡，贵州东部道路不通。王骥到武昌后，诏令他回师讨伐苗人。正值英宗被俘，群臣弹劾王振以及王骥。因为王骥正在军中，而且还要倚仗他讨平苗人，便放过不问。朝廷命他佩平蛮将军印，充任总兵官，由侍郎侯王进总督军务。后来苗人势力更盛，部众达十余万。平越被围半年，巡按御史黄镐死守，粮尽便挖草根来吃，而王骥屯兵在辰州和沅州不进。景泰元年(1450)，黄镐起草奏疏放在竹筒中，找人从间道出来，报告朝廷。皇上改命保定伯梁瑶为平蛮将军，增兵二万人。侯王进从云南督军前进，急战，大破贼人，全部解除了各城之围，而王骥也俘获了铲平王虫富等人献给朝廷。
王骥回来后，皇上命他总督南京机务。这年冬，他请求世袭诰券，皇上给他了。南畿的部队素来偷懒，王骥到来后，把自己治军的办法教给他们。于谦不器重他，但朝廷因他是旧臣而宠礼他。三年(1452)四月，皇上赐给敕书，解除他的职务，定期朝见皇上。王骥已经七十多岁，仍照样跃马吃肉，盛情于声妓之中。
后来，石亨、徐有贞等人奉英宗复辟，王骥参与了策划。给他的赏赐稍迟，王骥上书自述说“：臣的儿子王祥进入南城，被诸将所挤，摔到地上差点死去。现在论功没有他的份，臣怀疑有人把他压了下来。”皇上于是任王祥为指挥佥事，而命王骥仍任兵部尚书，管理兵部事务，加称号为奉天翊卫推诚宣力守正文臣、光禄大夫，其他的照旧。几个月之后他请老告退。又过了三年他才去世，终年八十三岁。赠靖远侯，谥忠毅。