杨溥，字弘济，石首人。与杨荣是同科进士，授编修官。永乐初年，为洗马官侍奉皇太子。太子有一次读《汉书》，称赞张释之有贤才。杨溥说“：释之诚然有贤才，但如果不是汉文帝宽厚仁爱，他也无法施展他的抱负。”于是摘取汉文帝的事迹，分类编好，献给太子。太子非常高兴。不久，因亲丧回家守孝。当时太子监国，便强令他回京任职。十二年(1414)，东宫派使者迎接皇上太迟，皇上大怒。黄淮被逮到北京，关进监狱。等金问到来时，皇上更加愤怒，说“：金问是什么人，也能侍奉太子？”将他交给司法部门审问。杨溥受到牵连，被逮进锦衣卫监狱。在狱中，家人供应的食物多次断绝，而皇上的心意也不可预测，随时都有可能死去。但杨溥却更加勤奋读书，从不间断。狱中十年，他把经书史籍通读了好几遍。
仁宗即位，杨溥获释出狱，升为翰林学士。他曾秘密上书议论政事。皇上对他加以褒奖，赐给钞币。后来，皇上想到由于自己的缘故而使杨溥久困狱中，更特别同情他。第二年在思善门左边建弘文阁，在各大臣中选择有才学、品行好的人入阁值班。士奇推荐侍讲王进、儒士陈继，蹇义推荐学录杨敬、训导何澄。皇上命授予陈继博士官，杨敬编修官，何澄为给事中，每天到阁中值班。又命杨溥掌管阁事，并亲自授予他阁印，说“：朕把爱卿留在左右使用，不仅只是为了学问，还想广泛了解民情，以有助于治理国家。你有什么建议要报告，可以密封后上呈。”不久升为太常寺卿，仍兼旧职。
宣宗即位后，罢设弘文阁，把杨溥召入内阁，与杨士奇等人共同主管枢机事务。四年后，因母亲去世辞职，守孝期满后又出来任职。宣德九年(1434)升任礼部尚书，仍以学士衔在内阁当值。
英宗刚即位，杨溥与杨士奇、杨荣请求开设讲经筵，一定要预先选好几位学识平正、言行端正谨严、老成而识大体的人来担任讲官。又请求慎重选择在宫中朝夕侍从皇上的内臣。太后非常高兴。一天，太后在便殿落座，皇上面西站立，召英国公张辅和杨士奇、杨荣、杨溥、尚书胡氵荧进去，太后对他们说：“你们都是老臣了，现在皇上年幼，望你们同心协力，共同维护国家的安定。”太后又召杨溥上前，说：“仁宗皇帝念卿忠诚，多次发出叹息，不想今天还能见到你。”杨溥感动而泣，太后也泣，左右的人也都很悲伤。当初仁宗做太子时，受到诬陷，东宫属官许多死于诏狱之中，杨溥和黄淮一关就是十年，几次差点死去。仁宗常常在宫中惦念他们，太后对他们也一直很同情，所以才对杨溥说了这番话。太后又对皇上说：“这五位大臣，经过三朝皇帝的选任，足以辅佐后人。皇帝政事繁忙，应当与这五位共同商议。”正统三年(1438)，《宣宗实录》修成，杨溥升少保，武英殿大学士。杨溥比杨士奇、杨荣晚二十年入阁，到此于是与他们并列。六年回家扫墓，不久回京。
这时，王振还没有骄横，天下清平，朝廷没有败政，内外臣民一致称赞“三杨”。以府第所在的方位称杨士奇为西杨，杨荣为东杨，而杨溥曾自称自己的郡望是南郡，所以被称为南杨。杨溥朴实正直，廉洁好静，没有城府。个性恭敬谨慎，每次上朝，都顺着墙跟走。大臣们论事时争辩不下，有的甚至口出秽言，杨溥却平心静气地处理，大臣们为之叹服。当时人们说杨士奇有学者风范，杨荣有才干见识，杨溥有高尚的品德，这些都是别人比不上的。到杨士奇、杨荣相继去世，在内阁的马愉、高谷、曹鼐都是后进，名望不高。杨溥独木难支，王振便进一步专权用事。十一年七月，杨溥去世，终年七十五岁。赠太师，谥号文定。授予他的孙子寿为尚宝司丞。三年后，王振便引导英宗北征，结果在土木堡陷入包围，几乎酿成大乱。当时人怀念三杨，认为如果他们还在，不会发生这样的结局。而后起者却争相揭露他们的短处，以为由于他们违心执行中旨，终于酿成了阉官为患的祸害。这种言论也太过于刻薄了。