陈性善，名复初，以字行世，山阴人。洪武三十年(1397)，考中进士。陈性善作为新考中的进士被唱名传呼至御前，太祖见其容貌举止十分凝重，注目良久之后说“：真是位君子啊！”乃授他为行人司副，后迁升翰林检讨。陈性善工于书法，曾被太祖召入便殿，翻录诚意伯刘基之子刘琏所献其父的遗书。太祖十分威严，见到他的人大多惴惴不安，甚至吓出冷汗而写不成一个字。而陈性善却举止安详，字画端好，太祖十分高兴，赏赐酒食，并将他留于宫中一整日才出。
惠帝身在东宫，熟知陈性善的名声。惠帝即位之后，陈性善被提拔为礼部侍郎，他推荐起用了因罪流放的薛正言等人。云南布政使韩宜可属于被贬之列，也因陈性善之言，被起用为副都御史。一日，皇上退朝之后，独将陈性善留下赐坐，询问他治理天下之要道，陈性善写出献上。陈性善知无不言，而皇上对他的建议则全部听从采纳。不久，被有关官员所阻，陈性善劝说道：“陛下不以微臣不肖，让微臣做顾问。既然已经僭承圣德，许诺微臣必行，不久又中止更改，事同反汗，这样何以令天下信服呢？”皇上为之动容。
燕王起兵后，陈性善改任副都御史，监督诸军。灵璧战败，陈性善与大理丞彭与明、钦天监副刘伯完等均被捕。不久，全被放回。陈性善说：“辱命之臣，有罪啊，我以什么去见皇上呢？”随后身穿朝服，纵马跃入河中而死。余姚黄墀、陈子方，与陈性善是好友，也一同死去。燕王进入京城后，下诏追判陈性善死刑，将其家人迁徙边疆。