方孝孺，字希直，另有一字叫希古，宁海人。他父亲名叫克勤，洪武年间的循吏。《明史》中另有传记。方孝孺年幼时就机警聪明，目光炯炯有神。读书每天都有长进，人们都称他为“小韩子”。长大后，方孝孺拜宋濂为师。但宋濂门下的知名学士都不如他，就连前辈胡翰、苏伯衡都自认不如。方孝孺没有拘泥文学、艺术，常以彰明王道、致太平为己任。方孝孺曾经患病，家中无粮，家人告诉他，谁知他却笑着说：“古人有三十天只食九天的先例，贫穷难道只我一人吗？”他的父亲克勤因“空印”案而被杀，他护丧葬归故里，路人都为之哀痛。待丧事一完，他又立即从学宋濂，直至毕业。
洪武十五年(1382)，由于吴沉、杨枢的推荐，方孝孺得到皇上的召见。太祖看他举止端整，十分高兴，就对太子说：“这个年青人，今后应该发挥他的才华。”并礼节性地把他遣送回去。后来因仇家连累，方孝孺被逮送到京城，太祖看到他的名字后，下令释放他。二十五年，又因推荐被召到京城。太祖说“：现在还不是使用方孝孺的时候。”任命他为汉中教授。方孝孺每天对儒生讲学孜孜不倦。蜀献王得知他的贤良，就聘任他为王子的老师。每每见到他，都和他陈说道德伦理，蜀献王对他十分尊重，并把他读书的屋子命名为“正学”。
到了惠帝即位，召方孝孺为翰林侍讲。第二年升为侍讲学士，国家遇有大事常常向他咨询。惠帝喜欢读书，每当遇到疑问时就召他讲解。上朝奏事，君臣在朝廷面议可否，有时就命令方孝孺到屏风前批答。当时明廷正在编撰《太祖实录》和《类要》等书，方孝孺都担任总裁。变更官制后，方孝孺为文学博士。燕王起兵以后，朝廷商议征讨，诏令、檄文都出自方孝孺之手。
建文三年(1401)，燕兵侵占了大名。燕王听说齐泰、黄子澄已逃窜，上奏请求罢免盛庸、吴杰、平安的兵权。方孝孺建议说“：燕兵久住大名，天气很热又下雨，不打仗他们自己也会疲劳。应立即命令辽东诸将进入山海关进攻永平、真定，诸将过卢沟桥进攻北平，对方一定会回救。我方用大兵断其后，这样就可以擒拿贼王。现在燕王奏书刚到，应暂且答书，这样，往返需要一个多月，敌方将士心理懈怠。当我方谋划已定，形势又极为有利，便可一举克敌。这并不是很困难的事。”皇上觉得十分有理，于是就命令方孝孺草拟诏书，派大理寺少卿薛岩飞马驰送诏书到燕，完全赦免燕的反叛之罪，要求他们收兵回归藩地。又给薛岩带上皇上数千言的手谕，让他带到燕王的军队中，秘密散发到将士手中。但事到临头，薛岩隐藏宣谕不敢取出，燕王也不遵奉皇帝的诏令。
五月，吴杰、平安、盛庸带兵骚扰燕军的粮道。燕王再次派遣指挥武胜上书请求皇上罢前线军队。皇帝准备同意撤兵。但方孝孺说：“撤兵容易，再次集聚军队就难了，不要被燕王的言语所迷惑。”皇帝于是下令杀了武胜，以此来断绝和燕国的交往。没多久，燕军侵掠沛县，并烧毁粮船。当时黄河以北的军队疲累而无战功，而德州的运粮道路又被截断。为此，孝孺深感忧虑。燕世子仁厚，他的弟弟高煦狡诈，得宠于燕王，曾想争夺嫡长子之位。方孝孺想用计挑起他们内乱。于是方孝孺向建文帝禀明计划，并派锦衣卫千户张安带着盖有皇帝印章的书信，赐封燕世子。世子拿到信函并不拆封，并将张安一起送到燕王军帐里。于是离间之计失败了。
第二年五月，燕军打到了长江以北，皇帝下诏书征集全国的军队。方孝孺说“：事情已经十分紧急。可派人前往说和，许以割地，争取拖延几天时间。东南募兵已逐渐云集，北方的军队不擅长水战，如果两军在长江上决战，胜负就难以预料了。”建文帝派庆成郡主前往燕军中，陈说了孝孺的意思。但是，燕王不听。建文皇帝命令众将率水师汇集在长江上，但明战将陈蠧率领战舰向燕军投降了。燕军于是渡过了长江，当时是六月三日。建文帝忧虑惧怕，有的劝说皇上移宫他处，再图复兴大业。方孝孺力请皇上坚守京城等待援兵的到来。即使失败，也是为社稷而亡。十三日，京城的金川门被打开了，燕军入城，建文帝自焚而死。当日，方孝孺被抓进监狱。
这以前，成祖发兵北平，姚广孝向成祖请托方孝孺时说：“兵临城下那一天，孝孺一定不会投降，请不要杀他。如果杀了方孝孺，就会断绝天下的读书人。”成祖点头答应。攻下南京后，想让方孝孺草拟诏书。方孝孺被召到宫殿后，悲恸之声响彻大殿。成祖从殿座走到方孝孺的身边安慰他说“：先生不要自己苦自己，我不过是效法周公辅佐成王罢了。”方孝孺问：“成王在哪里？”成祖回答说：“他已自焚而死。”方孝孺又问：“为什么不立成王的儿子为皇呢？”成祖回答说：“老百姓信赖年长的君王。”方孝孺又问：“为什么不立成王的弟弟为皇呢？”成祖回答说“：这是我们家庭内部的事。”要左右把笔和纸拿给方孝孺，说：“诏告天下，非先生起草的诏书不可。”方孝孺把笔扔到地上，又哭又骂说：“死就死吧，诏书我是不会起草的。”成祖大怒，命令斩首示众。方孝孺从容就义，临死前做绝命词说“：天降大乱啊又有谁知道其中的缘由，奸臣得计谋夺国家，忠臣发愤啊又血泪交流，以身来殉先君又还有何求。唉！如此这般方能死无怨尤。”当时方孝孺年仅四十六岁。他的学生德庆侯廖永忠的孙子廖镛和他的弟弟廖铭把方孝孺的尸体殓葬于聚宝门外的山上。
方孝孺的哥哥叫方孝闻，勤奋好学，为人忠厚，他比方孝孺先死。弟弟方孝友与方孝孺同时被杀，临死前也赋诗一首。方孝孺的妻子郑氏及两个儿子方中宪、方中愈先后上吊身亡，两个女儿也投秦淮河而死。
方孝孺工于文章，其文清纯深邃，雄伟豪迈。他的每一篇文章问世，海内都争相传诵。永乐年间，凡藏有方孝孺文章的都论以死罪。方孝孺的学生王禾余暗中把他的文章收集编写成《侯城集》，方孝孺的文章因此得以流传后世。
仁宗即位，示谕礼部：“建文时的各位大臣，已经蒙受了杀戮之祸，他们的家属沦为官籍奴仆者，都释放为民，并归还田土。其外亲戍边者，除留一人戍所外，其余的都遣放回家。”万历十三年(1585)三月，释放了因方孝孺案株连而戍边者的后代，浙江、江西、福建、四川、广东共计一千三百多人。方孝孺已经没有后代了，唯独方克勤的弟弟方克家有个儿子叫方孝复。洪武二十五年(1393)，方孝复曾经上书朝廷，请求减免信国公汤和给宁海所增加的赋税，被贬戍庆远卫，株连时因军籍免。方孝复的儿子名叫方琬，后被释放为民。世宗时，松江人俞斌自称是方孝孺的后代，一时士大夫深信不疑，编纂《归宗录》。后来方氏发觉俞斌不是方孝孺的后代，于是就将实情告诉了官府，这一骗局也就结束。神宗初年，下诏令褒奖建文时的忠臣，在南京建立表忠祠，排位第一的是徐辉祖，排位第二的是方孝孺。