周德兴，濠州人。和太祖同乡，少年时就相知。从定滁、和，渡长江，屡次战斗都立有战功，晋升为左翼大元帅。随大军取金华、安庆、高邮，援助安丰，征讨庐州，晋升为指挥使。从大军讨伐赣州、安福、永新，攻占吉安，又晋升为湖广行省左丞。同杨瞡征讨广西，进攻永州，元平章阿思兰和周文贵从全州前来增援，被周德兴打败，杀了朱院判，追敌至全州，于是又攻克了全州。道州、宁州、蓝山都被攻下。进而攻克武冈州，分兵据守险要位置，断绝靖江的增援。平定了广西，功劳显赫。
洪武三年(1370)，封为江夏侯，年食禄一千五百石，给予世袭的凭证。当年，慈利土酋覃篨联合茅冈诸寨作乱，长沙洞苗都被煽动。太祖任命周德兴为征南将军，率领部队讨伐平定。第二年征讨蜀地，协助汤和为征西左将军，攻克保宁。当初，傅友德攻克了阶、文，但汤和所率领的舟师没有前进。到了保宁被攻下后，两路军才汇合。平蜀后，论功行赏，太祖认为汤和的功劳都是因为周德兴所为，所以，奖赏了周德兴，而当面斥责了汤和。又追溯几次征蛮战争，说覃篨战役，杨王景不能攻克，赵庸中途返回，他们的功劳又怎能和周德兴相比。又协助邓愈为征南左将军，率赵庸、左君弼出师南宁，平定婪凤、安田诸州蛮，攻克泗城州，功在其他诸将之上。他得到的奖赏是其他大将的几倍，任命为署中立府，行使大都督府事的职权。周德兴的功绩已达到鼎盛，又倚恃是太祖的同乡人，所以他的官邸都超出了规格，有关部门罗列他的罪状上告，太祖诏告宽宥了他。
十三年(1380)，受命治理福建的军务，不久被召回。第二年，五溪蛮作乱，周德兴已经年老了，但也请求前往。太祖欣然答应，赐手书说：“赵充国希望征讨西羌，马援请求征讨交趾，我常常赞扬这些事，我认为这是当今的人难以做到的。你忠勤而不懈怠，怎能辱居于前贤之下呢？平定战乱，安定百姓，就在此行了。”到了五溪，蛮人全部散开逃去。会合四川水尽源、通塔平诸洞作乱，仍命周德兴讨伐平定。十八年(1385)，楚王桢讨伐思州五开蛮，又任命周德兴为副将军。
周德兴在楚的时间较长，所用都是楚的士兵，威震蛮中。平定武昌等十五卫，年练兵四万四千八百人。开决荆州岳山坝用以灌溉农田，年增官租四千三百石，楚人歌颂他的功德。还乡时，赐给黄金二百两，白金二千两，文绮百匹。过了没多久，太祖对周德兴说：“福建的功业没有完成，你虽然老了，尚可勉强为我前往。”周德兴到了闽地，按照户籍征兵操练，得到民兵十万余人。在要害地区，筑城十六座，设置巡司四十五个，防御海上的措施也已完备。过了三年，回归故里，又受命节制凤阳留守司，并训练属卫军士。诸勋臣活着时，周德兴的年龄最大，每年入朝，赏赐不绝。二十五年(1392)八月，因他儿子周骥扰乱宫中，受株连被杀。