石普字元周，徐州人。至正五年(1345)进士，授国史院编修官，后改任经正监经历。淮东淮西义军起事，朝廷方用兵之际，普一向以将略见称，同佥枢密院事董钥曾向朝廷推荐他的才能，恰好丞相脱脱讨伐徐州，便使石普从行。徐州平定后，论功行赏，迁升普为兵部主事。不久，又升为枢密院都事，随枢密院官守淮安。
张士诚占据高邮，普向丞相面陈破张之策，且说：“高邮恃有大湖之险，多是低凹沼泽地，骑兵不能去，如给我三万步兵，保证能攻下高邮。高邮一平定，濠泗便容易攻破，我愿为先锋，以忠义号召天下。”丞相认为他有壮志，命他担任山东民兵万户府事，招民兵万人随行。但这时汝中柏正当权，暗中破坏，将石普带的士兵减少一半。原先是同意石普自己可以相机做某些决定，但在动身时却又规定他要听淮南行省的节制。
石普的部队到达范水寨时，太阳已偏西，石普便下令部队开饭，深夜三刻，石普下令部队秘密转移到宝应，而军营中的更鼓伪装得像平时一样。部队到达宝应后，便立即下令登城，把旗帜插在城上，起义军的守军大惊溃散，石普便出榜安民，收回了宝应。诸将妒嫉石普立功，便水陆争进，乘胜拔十余寨，斩起义军数百。将抵高邮城时，石普分兵三路：一趋城东，准备水战；一为奇兵，以断后路；石普自带一路攻北门。义军不能支，退回城内。石普身先士卒，追击义军，并纵火烧城门。义军恐惧，谋弃城走。但这时朝廷的援军取观望态度，按兵不动；而且忌妒石普。总兵者派蒙古军千骑，突然出现在石普军队前面以夺取先入高邮之功。守城义军誓死抵抗，蒙古军胆怯后退，石普极力阻止他们，阻止不住，遭义军反击，大多坠入水中。
石普军溃散，义军乃乘机进击，石普率残兵抵抗，血战良久，仗剑大呼曰“：大丈夫当为国死，敢有不前进者，斩！”乃直入义军阵地，从者仅三十人。至傍晚，援军不至，受伤坠马，复步战数合。义军有谓“：此必头目，不可使逃走，要捉活的。”石普叱曰“：死贼奴，我即石都事，何云头目！”时右臂中枪，犹握枪力战，与从者皆战死。