吴当字伯尚，吴澄之孙。幼年时继承祖宗遗训，以聪明、诚实为人们称道。长大后，精通经史百家之言，跟随其祖父到京师，补国子生。过了较长一段时间，吴澄去世，曾跟随他游历的四方学生，都以吴当为师，完成其学业。
至正五年(1345)，承袭其父吴文的官爵，而授万亿四库照磨，未上任，改任国子助教。他能勤讲解、严教学，学生都乐意跟他求学。适逢下诏修辽、金、宋三史，吴当参预编纂。书成之后，授翰林修撰。七年调任国子博士。第二年升监丞，以后逐年升任司业、翰林待制、礼部员外郎。十三年，升监察御史，不久，再次任国子司业，以后相继任礼部郎中、翰林直学士。
当时在江南战争已进行五年，大臣中有人介绍说，吴当因世代居住江西，熟知江西风俗民情，并且他的才能也可以担任政事。于是朝廷下诏特授江西肃政廉访使，协同江西省参政火你赤、兵部尚书黄昭，招降江西各郡，且有自主之权。吴当因朝廷兵力不足，受命至江南召募民兵，由浙入闽，至江西境建昌界，招安了新城孙塔，擒杀了李三。接着进攻南丰。反元义军首领郑天瑞逃走，郑原自刎而死。十六年，调检校章迪率本部兵，与黄昭夹攻抚州，剿杀反元义军首领胡志学，进兵收复了崇仁、宜黄。于是平定了建、抚两郡。
当时，参知政事朵歹在抚、建总领兵，多年未建立功勋。因忌妒吴当屡打胜仗，功劳在己之上，又认为南人不应该统领兵马，于是制造流言蜚语，说吴当与黄昭皆通寇。帝降旨解除二人兵权，吴当改任抚州路总管，黄昭任临江路总管，并负责供应平章火你赤军的军饷。火你赤杀死吴当的从事官范淳及章迪，将士们都极端愤怒，吴当告诉他们说：“皇帝的命令不可违抗。”火你赤又上奏章说：“吴当和黄昭二人不能胜任官职。”不久，皇帝降旨罢了吴当和黄昭的总管职务，削官为民。
十八年，火你赤自瑞州回龙兴，吴当和黄昭皆随军不敢去龙兴。以前当与昭平叛立功报告，从广东经海道尚未到达京师，而朵歹、火你赤等的公文先到，所以朝廷责罚当和昭，都降职。待接到吴当、黄昭的立功报告后，才知道是诬告，下诏拜吴当为中奉大夫、江西行省参知政事，黄昭任湖广参知政事。命令尚未下达，而陈友谅已攻陷江西诸郡。火你赤弃城逃跑，吴当就戴上了黄色道士帽，穿道士服，闭门不出，整日写书。友谅派人征召他，他卧床绝食，誓死不从。于是将他连着他的床一块抬到船上，送到江州，拘留一年，始终不屈。后来就隐居庐陵吉水的谷坪。一年后病逝，终年六十五岁。他著的书有《周礼纂言》及《学言稿》。