扩廓帖木儿，原名王保保，察罕帖木儿之甥，自幼为其舅父抚养并收为义子。察罕帖木儿死后，朝廷起用扩廓帖木儿，拜为银青荣禄大夫、太尉、中书平章政事、知枢密院事、皇太子詹事，承袭其义父之职。
扩廓帖木儿掌握兵权后，加强对益都的围攻。守城起义军田丰、王士诚等竭力坚守。至正二十二年(1362)十一月，元朝官军从城外挖地道攻入城内，城破，守城起义军陈猱头被俘，田丰、王士诚战死。扩廓帖木儿乘胜遣关保夺取莒州，山东的反元斗争至此被镇压下去。这时，从东部淄川、沂州到西部的关陕都平静无事。扩廓帖木儿驻兵于汴京、洛阳一线，朝廷安危全依赖于他。孛罗帖木儿自察罕帖木儿死后，多次兴兵争夺晋、冀一带地方，顺帝虽多次诏谕和解，而两家仇怨日深。
至正二十三年，御史大夫老的沙与知枢密院事秃坚帖木儿得罪了皇太子，皇太子要杀他们，二人奔于大同，受孛罗帖木儿的保护。老的沙是顺帝的母舅，多次劝太子宽容，但皇太子不从。顺帝亦无可奈何，只得秘密传旨孛罗帖木儿将老的沙周密地隐藏起来不露行迹。丞相搠思监、宦官朴不花都是依附于皇太子的，因而他们要追查老的沙等。当时皇太子正依靠重用扩廓帖木儿，而扩廓帖木儿正在太原与孛罗帖木儿兵戎相见，势均力敌，不能和解。
至正二十四年，搠思监、朴不花诬告孛罗帖木儿、老的沙图谋不轨，皇太子大怒不已。三月，天子不得不多次下诏宣布孛罗帖木儿罪状，削其官职，夺其兵权。孛罗帖木儿不肯服从，遣兵进逼京师，声称必须逮捕搠思监和朴不花才退兵。天子不得已只得交出此二人，此事在《搠思监传》、《孛罗帖木儿传》中有记载。七月，孛罗帖木儿又与老的沙联合秃坚帖木儿所部军队一同进犯京师。扩廓帖木儿遣部将白锁住以万骑保卫京师，屯驻于龙虎台，战不利，奉皇太子奔走太原。孛罗帖木儿占有京师，自为宰相。白锁住领兵二万屯驻渔阳为皇太子声援。
至正二十五年，扩廓帖木儿攻取大同。皇太子催促他大举征讨叛逆孛罗帖木儿，同时令丞相也速领兵屯驻京师东边，令魏、辽、齐、吴、豫、豳诸王兵屯驻京师西边，自己率扩廓帖木儿由中路直指京师。不久，孛罗帖木儿为顺帝诛杀。帝诏白锁住所部军队守京城，召太子还京，由扩廓帖木儿扈从入朝。九月，诏拜伯撒里为右丞相，扩廓帖木儿为左丞相。伯撒里是历朝老臣，而扩廓帖木儿是新起的晚生，二人并为宰相。仅两月，扩廓帖木儿请求南还视师。
这时，中原虽尚无事，而江淮、川蜀均为反元起义军所有。皇太子多次请求出朝督师镇压人民起义，顺帝有些为难，乃封扩廓帖木儿为河南王，使代替皇太子总领天下兵马。扩廓帖木儿的势力从此强大起来，以孙翥、赵恒为主谋。二十六年二月，扩廓帖木儿自京师还至河南，本应在父母墓旁守丧，其左右都劝他说，受天子之命出师，不可中止。于是再北渡黄河，屯驻怀庆，后移防彰德。原先，李思齐与察罕帖木儿一同起兵镇压反元义军，在朝廷爵位相等。现在扩廓帖木儿总揽兵权，李思齐内心不服。张良弼首先拒绝接受扩廓帖木儿的命令，孔兴、脱列伯等都自恃有功，各怀异心，要求另为一军，不受扩廓帖木儿统属。彼此互不团结，相互仇视。扩廓帖儿遣关保、虎林赤领兵向西进攻鹿台的张良弼，李思齐与张良弼联合抵抗，交战不休。
扩廓帖木儿受命南征之初，却退居于彰德，用兵于陕西，把天子之命置之脑后。朝廷因而怀疑他另有所图。皇太子之奔于太原，是想仿效唐肃宗在灵武自即皇位的前例，而扩廓帖木儿与孛兰奚等却不拥戴皇太子即位。回到京师后，皇后奇氏传旨令扩廓帖木儿以重兵拥皇太子入城，想借此以胁迫顺帝让位给皇太子。扩廓帖木儿深知皇后的用意，将皇太子送至离京城三十里的地方就将军队遣回。因此皇太子心怀不满，多次催他出师江淮。扩廓帖木儿先后遣弟脱因帖木儿及部将完哲、貊高领兵往山东。其在陕西方面与李思齐、张良弼的战争互有胜负，还在持续进行。顺帝下诏和解，扩廓帖木儿反而杀死去送诏书的使臣天下奴等。扩廓帖木儿跋扈之势已显然可见。
至正二十七年八月，顺帝下诏命皇太子亲自总领全国兵马出征，分命扩廓帖木儿出潼关向东去肃清江淮，李思齐自凤翔出兵进取川蜀，秃鲁与张良弼、孔兴、脱列伯等进攻襄樊，王信固守山东。诏书虽下，而皇太子按兵不动。因扩廓帖木儿对朝廷命令拒不接受，于是貊高、关保等皆背弃扩廓帖木儿。关保自察罕帖木儿起兵以来即为将，勇冠诸军，功最高。貊高善于用兵，尤为察罕帖木儿所信任。现在，两人见扩廓帖木儿有不忠于朝廷之心，故皆背弃，并列举其罪状上报朝廷，举兵共讨之。皇太子用沙蓝答儿、帖林沙、伯颜帖木儿、李国凤等人之计，设立抚军院总制全国军马，专门对付扩廓帖木儿。因貊高能倡尽忠朝廷的大义，故赐其号为“忠义功臣”。
十月，顺帝诏令扩廓帖木儿为太傅、中书左丞相，仍为河南王，以汝州为食邑，与其弟脱因帖木儿同居河南府。而河南府原为梁王食邑，令其从行官属全部还朝。凡扩廓帖木儿所统领诸军，在帐前者由白锁住、虎林赤率领，在河南者归李克彝统领，在山东者由也速统领，在山西者归沙蓝答儿领导，在河北者属貊高统领，分散其兵权。扩廓帖木儿受诏之后，退军屯驻泽州。又诏令秃鲁与李思齐、张良弼、孔兴、脱列伯领兵东征起义军。
至元二十八年，朝廷命左丞孙景益视察太原，令关保屯兵驻守。扩廓帖木儿立即遣兵占据太原，杀尽朝廷所置官吏。皇太子命魏赛因不花及关保领兵与李思齐、张良弼诸军夹攻泽州。同时天子又诏令削夺扩廓帖木儿爵邑，令诸军共讨，对其将士除孙翥、赵恒不赦外，其余一律免罪。二月，扩廓帖木儿退守平阳，关保占据泽、潞二州，与貊高军会合。至此时，李思齐、张良弼、孔兴、脱列伯与扩廓帖木儿相持已久。朱元璋的大明兵已打到河南，思齐、良弼均遣使去对扩廓帖木儿说，他们出师进攻并非本意。于是双方停战。七月，貊高、关保进攻平阳，士气振奋，扩廓帖木儿士气低落，或是不应战，或略战即退。一日，扩廓帖木儿探知貊高分军攻祁县，便立即乘机夜袭，大败貊、关军，貊高、关保均被擒。朝廷闻貊、关军败，立即撤消抚军院，帖林沙、伯颜帖木儿、李国凤等均以误国罪而罢其官。扩廓帖木儿也上疏申述自己对朝廷一片忠诚之心。顺帝有所悔悟，下诏洗雪以前所宣布扩廓帖木儿的罪过。
朱元璋的义军已占有山东及中原地区。至正二十八年闰七月，顺帝下诏恢复扩廓帖木儿仍为河南王、太傅、中书左丞相，孙翥、赵恒也都复职。令他们从河北出兵南下，进攻河南大明义军；也速进兵山东，秃鲁出兵潼关，李思齐出兵七盘、金州、商州，以图恢复汴梁、洛阳。不久，也速兵被义军击溃，秃鲁、李思齐一直按兵不动，扩廓帖木儿自平阳退守太原，再不敢向南进军。元朝大势已去，大明兵迫近京都，顺帝北逃，元朝灭亡。大明兵至太原，扩廓帖木儿弃城逃往甘肃。