脱脱，字大用，自幼与一般儿童不同，年稍长，能挽强弓。十五岁任皇太子怯怜口怯薛官。天历元年(1328)任成制提举司达鲁花赤。顺帝元统二年(1334)任同知宣政院事，但仍兼前职。同年五月升为中政使，同年六月又升同知枢密院事。
至元元年(1335)，唐其势谋反被诛，其党羽答里及剌剌起兵外应，脱脱率精锐军将叛逆者生擒，为朝廷除害，历任太禧宗..院使、御史中丞、虎符亲军都指挥使，统领左阿速卫。至元四年晋升为御史大夫，仍兼任前职，他大振朝纲，中外肃然。跟随文宗自上都返回，至鸡鸣山之浑河，文宗将在保安州举行围猎，其所乘之马突然惊蹶。脱脱劝谏道“：古时帝王端居九重之上，每日与大臣宿儒探求治国安邦之道，至于飞鹰走狗，实非帝王所为之事。”文宗听从了他的劝告，授予他金紫光禄大夫，兼绍熙宣抚使。
唐其势谋反被诛以后，中书右丞相伯颜专权，用奸邪小人，擅自封官授爵，滥杀无辜，诸卫精兵由他指挥，府库钱帛由他使用，皇帝对此忿忿不满，但无对策。伯颜是脱脱的伯父，脱脱见伯父如此骄横，十分担心，怕皇上一旦震怒，会株连他们。与父亲商议，父亲也没有主意。这时，皇帝周围都是伯颜的亲党，只有世杰班、阿鲁为心腹，于是脱脱与这两人深交，取得皇帝的信任。皇帝委任他们三人商讨政事。
至元五年(1339)秋，河南范孟假借名义杀死省臣，这事牵连到廉访使段辅。伯颜以此为口实，说汉人不能任廉访使，脱脱以其事请教老师吴直方。吴直方说“：廉访使任用汉人是祖宗定的制度，决不可废，何不先去告诉皇上。”脱脱把这话作为自己的意见上奏皇帝，顺帝接受，拒绝了伯颜废汉人为廉访使的奏章。伯颜知道是脱脱的主意，认为他是偏袒汉人，请皇帝治罪，皇帝说：“此皆朕意，脱脱无罪。”后来伯颜又擅贬宣让、威顺二王，顺帝非常忿恨，决心撤伯颜之职，把这打算告诉了脱脱，脱脱回去向老师吴直方请教，直方说：“此事关系到社稷安危，必须严格保密。”问脱脱与皇帝议论此事时还有谁在场，脱脱说只有阿鲁及脱脱木儿二人。直方说“：你伯父现在是大权在握，这二人若贪图富贵而告密，皇帝和你都有危险。”于是脱脱把阿鲁和脱脱木儿请到家中，盛宴款待，不使他们出门。同时又与世杰班、阿鲁商议逮捕伯颜。第二年二月在脱脱、世杰班及阿鲁等人的谋划下，终于从朝廷中赶走了伯颜(详见《伯颜传》)，任命马札儿台为中书右丞相，脱脱为知枢密院事，佩虎符，兼忠诩卫亲军都指挥使，统领武备寺、阿速卫千户所，又兼任绍熙等处军民宣抚都总使、宣忠兀罗思护卫亲军都指挥使司达鲁花赤、昭功万户府都总使。同年十月，马扎儿台因病辞去中书右丞相的职务。
至正元年(1341)命脱脱为中书右丞相，总领军国重事。脱脱任丞相后，完全改革伯颜的弊政，恢复科举制度和太庙四时祭祀的礼仪，昭雪郯王彻彻秃之冤，召还宣让、威顺二王，放开马禁，减少政府征收食盐定额，免除人民所欠赋税，挑选儒臣为皇帝讲解经书，脱脱亲自主持其事，天下都称赞他为贤相。二年五月采纳参议孛罗帖木儿等人的建议，在都城外开河设闸，放金口水，计划使通州的船能驶至丽正门，虽征调了数以万计民工，但未成功，详见《河渠志》。
至正三年，顺帝命修纂《辽史》、《金史》和《宋史》，以脱脱为都总裁官。脱脱又奏请修纂《至正条格》颁行天下。四年，脱脱主持宣政院事，因多病，上表请辞丞相职，文宗不准。上表十七次才批准辞职。顺帝封他为郑王，赐河南安丰县为他的私属领地，赏银万两。脱脱均辞不受。七年，别儿怯不花为右丞相，把脱脱迁居甘肃，又准备移居西域撒思之地，未到就被召还到甘州。同年十一月，文宗念脱脱昔日的功勋，召回京师。八年任命脱脱为太傅、提调宫傅，管理东宫事务。九年，任命为中书右丞相，同时又主持端本堂(皇太子读书的地方)的事务，并兼顾阿速、钦察二卫，内史府、宣政院、太医院诸机构事务。
至正十年(1350)五月，脱脱因母亲蓟国夫人去世守丧在家，顺帝遣身边臣僚劝脱脱出来管理政务。脱脱任用乌古孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿等为僚属，大小事务都同这些人商议。吏部尚书亻契哲笃建议改行至正交钞，脱脱同意。皇帝命召集枢密院、御史台、翰林院、集贤院的臣僚讨论，大家都唯唯诺诺，只有祭酒吕思诚表示反对，脱脱很不高兴。决定改行至正交钞，但终未能行(详见《吕思诚传》)。
这年，黄河决白茅堤，又决金堤，周围数千里内人民均受其害。脱脱采用贾鲁的计划来治理，并亲自主持其事，力排众议。奏请朝廷任命贾鲁为工部尚书，总管治河工程，征调大河南北人民十七万，历经八个月，最后决口被堵住了，河水沿故道东流(详见《河渠志》)。顺帝大加嘉赏，赐脱脱世袭“答剌罕”的称号，并令儒臣欧阳玄制《河平碑》以载其功。
不久，汝、颍之间红巾起义反元。至正十一年(1351)脱脱奏请以其弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，领诸卫兵十余万讨伐，攻克上蔡。元军屯驻沙河，突然士兵惊闹，也先帖木儿慌乱中抛弃军械北奔汴梁，然后收集逃散士卒屯驻朱仙镇。朝廷见也先帖木儿不善带兵，另遣将代替。陕西行台监察御史十二人弹劾也先帖木儿丧师辱国。脱脱大怒，把西行台御史大夫朵儿直班调任湖广行省平章政事，御史贬为各府判官，从此再无人敢言。
至正十二年，红巾军芝麻李占据徐州，脱脱请求自己率兵镇压。九月元军围攻徐州，红巾军寡不敌众，退走。皇帝派中书平章政事普化去脱脱军中慰劳，命脱脱仍为右丞相，催他还朝，另命枢密院同知秃赤等进军颍、亳，追剿红巾军。脱脱还朝后，皇太子赐宴款待他。皇上命改徐州为武安州，立碑以表彰脱脱的功绩。
至正十三年三月，脱脱采纳左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台的建议，在京畿屯田，以此二人兼任大司农卿，他自己领导大司农的工作，于是西到西山，东到迁民镇，南至保定、河间，北至檀州、顺州，引水灌田，获得丰收。
至正十四年，张士诚起兵反元，占据高邮。朝廷命脱脱总领诸王诸省大军征讨，凡官吏之升降予夺，均可自行处置；省、台、院、部各衙门的官员，可任意挑选作为随从，均受他节制。西域、西蕃皆发兵来助。大军浩浩荡荡，旌旗蔽空，金鼓震地，军威之盛未有超过此次者。十一月，元军至高邮，连战皆捷。又分兵六合，张士诚的势力大为削弱。忽然诏责脱脱在江南用兵日久，军费消耗太多，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代领其兵，削其官爵，令居淮安。在此之前，脱脱听信汝中柏的谗言，与哈麻不和，哈麻指使监察御史袁赛因不花三次上章弹劾脱脱之弟御史大夫也先帖木儿。皇帝诏令夺也先帖木儿御史台印及脱脱的兵权。十二月二十四日，诏书到达军中，参议龚伯遂抗旨曰“：将在外，君命有所不受。且丞相出师时，系奉密旨。今奉旨进军则可。请暂不要宣布诏书，若一宣布则剿贼之事就此了结。”脱脱道：“抗旨不从，是与天子对抗，有失君臣之义。”他接受了朝廷的处置，奉命居于淮安，不久又迁居于亦集乃路。
十五年三月，御史台官员们还认为对脱脱贬谪漠北是惩罚太轻，又罗列其兄弟罪状上报。于是朝廷又把脱脱贬到云南大理宣慰司镇西路，把其弟也先帖木儿流放到四川碉门。把脱脱的长子哈剌章遣送到肃州，次子三宝奴遣送到兰州，家产没官。脱脱行至大理腾冲，知府高惠欲将女儿嫁给脱脱为妻，并答应在一程之外建房居住，免遭人迫害。脱脱谢绝。九月，又把脱脱迁到阿轻乞地方。高惠因脱脱不受其女为妻，怀怨于心，发铁甲军包围脱脱住地。十二月八日，哈麻假传圣旨，遣使令脱脱服毒自尽。这时脱脱才四十二岁。
脱脱体魄雄伟，见识远大。有功于国家而不自夸，职位最高却不骄傲。不好货财声色，而好礼贤下士。在为君效忠时，始终不失做臣之道，虽古之有道大臣，何人能超过他？但为小人所惑，急报私仇，因而遭到有德行人的讥笑。至正二十二年(1362)，监察御史张冲等，上书为脱脱雪冤。朝廷恢复了脱脱的官爵，归还没收的家产，召其子哈剌章与三宝奴还朝，分别授予中书平章政事和知枢密院事。二十六年，监察御史圣奴、也先、撒都失里等，再次上书力陈奸邪陷害大臣，以致临阵易帅，使我国家军力不振，盗贼纵横。奏请朝廷对脱脱封王爵，定称号。朝廷都同意，但还未来得及办理，元朝就灭亡了。