伯颜，姓蔑儿吉碍氏，曾祖父探马哈儿，任宿卫。祖父称海，随宪宗伐宋，为国捐躯。父谨只儿，在隆福太后宫中总领宿卫。
伯颜抱负远大，沉着果断。十五岁时奉成宗之命侍奉太子武宗。大德三年(1299)，随武宗征海都。五年又随武宗征迭怯里古及哈剌塔之地，屡战屡捷，其功在其他诸将之上。十年，斡罗思、失班等逃往察八儿之地，武宗命伯颜追击，斡罗思等降。十一年，武宗大会诸王、驸马于和林，赐伯颜号为“拔都儿”。
武宗即位，拜伯颜吏部尚书，不久改为尚服院使，又拜御史中丞。至大二年(1309)十一月，拜尚书平章政事，特赐蛟龙虎符，领右卫阿速亲军都指挥司达鲁花赤。延..三年(1316)，仁宗任命他为周王常侍府常侍。四年，拜江南行台御史中丞。五年，升御史大夫。六年，拜江浙行省平章政事。七年，拜陕西行台御史大夫。至治二年(1322)，复调任南台御史大夫。泰定二年(1325)，迁调江西行省平章政事。三年，改任河南行省平章政事。在河南任职期间，将原赐给他在该省的田五千顷，以二千顷奉献泰定帝做求福之用，以八百顷助宿卫，自留者不到半数。他为政严谨，对于本省那些奸豪害民之人，必加重惩。
致和元年(1328)七月，泰定帝崩。八月，丞相燕铁木儿遣明里董阿迎武宗之子怀王从江陵回京即位。路过河南时，伯颜尽其所能从财力、物力、人力各方面极力供应，募勇士五千人，拟亲至南郊躬迎圣驾；还遣罗里向燕铁木儿表示：“公尽力于京师，河南方面的事我当效力。”参政脱别台劝他“：令蒙古军马与宿卫之士皆在上都，已令探马赤军分守各要地，吾恐立怀王为帝之事不可成功。我等只图自保性命，何必管其他？”伯颜不采纳这种意见。晚间，脱别台欲杀伯颜，伯颜察觉，拔剑杀死脱别台，夺其所部军器及马一千二百匹。怀王命撒里不花拜伯颜为河南行省左丞相。怀王至河南，伯颜佩带弓箭，身穿甲胄，率文武官员和父老迎接入城，俯身称万岁，叩头劝登皇位。怀王解金铠、御服、宝刀等物赐与伯颜。第二日，伯颜扈从怀王北行往京都。
九月，怀王即皇帝位，是为文宗，特加伯颜银青荣禄大夫，仍统领宿卫军。不久，加太尉，赐黄金二百五十两、白金一千两，楮币二十五万缗，进开府仪同三司、录军国重事、御史大夫、中政院使。天历二年(1329)正月，拜太保。二月，加授储庆使，加赐虎符，特授忠翊侍卫亲军都指挥使。不久，明宗即位，文宗居东宫，拜伯颜太子詹事、太保。八月，拜中书左丞相。明宗崩，文宗又即位，加伯颜储政院使。三年正月，拜知枢密院事。
至顺元年，文宗认为伯颜功大，不格外多加褒赏不足与其贡献相称，于是特命许配世祖阔阔出太子的孙女卜颜的斤给伯颜为妻，分赐虎士三百，即：怯薛丹一百、默而吉军一百、阿速军一百，隶属于左右宿卫；赐黄金双龙符，其文为“广忠宣义正节振武佐运功臣”，世代相传；命一切宴饮均以诸宗王礼相待。二年八月，进封浚宁王，特加授侍正府侍正，追封其祖先三世为王，又加伯颜昭功宣毅万户、忠翊侍卫都指挥使。三年，拜太傅，加徽政使。
至顺三年八月，文宗崩。十月，伯颜奉太皇太后命，立明宗之子懿瞞质班，是为宁宗。十一月，宁宗崩。
至顺四年六月，顺帝即位，嘉奖伯颜拥戴之功，拜中书右丞相、上柱国、监修国史。元统元年(1333)，进太师、奎章阁大学士，管领太史院，兼领司天监、威武、阿速诸卫。伯颜奏请恢复经筵，顺帝允准并加他为知经筵事。十一月，进封秦王，继续统管太禧宗..院、中政院、宣政院、隆祥使司、宫相诸内府，总领蒙古、钦察、斡罗思诸卫亲军都指挥使。
三年六月，唐其势及其弟塔剌海阴谋篡夺皇位，伯颜奉诏诛杀；余党举兵反叛，伯颜亲率军至上都镇压。七月，皇后伯牙吾氏因私藏唐其势、塔剌海于后宫，伯颜怒曰“：哪有兄弟图谋不轨而姊妹竟保护的！”迫使皇后服毒自杀。顺帝诏谕天下，援国初之例，赐伯颜以“答剌罕”称号，使世袭。
至元元年(1335)，伯颜赞助顺帝遵行本朝传统制度，奏请停止一切有碍于农事的措施，四年之内国内不进行土木营造，暂停彰德、莱芜冶铁一年，免除京城周围千里内漕户杂徭，减少河间、两淮、福建每年盐课十八万五千引，赈济沙漠贫户及南北饥民千千万万。这些都经皇帝批准实行。给皇帝讲解经史时，伯颜必与讲官一起简明扼要地以治国之道开导皇帝。太皇太后赐他宅第名“时雍坊”，且规定要同诸王宅第一样华丽壮观。伯颜极力辞谢，要求厉行简约。四年，伯颜请解除他的职务，皇帝、太后和皇后三宫极力挽留。五年十月，诏为大丞相，加号“元德上辅”，赐七宝玉书龙凤金符。数日前，伯颜面向皇帝奏请将所赐田岁入钞一万锭，赈济帖列坚、末邻、纳邻三道驿站及关北十三处驿站中之困乏者。
然而，伯颜自诛唐其势之后，独掌政权，肆意专横，变乱祖宗法规，虐害天下，且逐渐有所奸谋。顺帝不胜担忧。最初，伯颜想让其侄儿脱脱进入宿卫军，侍奉顺帝日常生活，但又怕众人议论，于是将其侄与枢密知院汪家奴、翰林承旨沙剌班一同入宫为宿卫，实际上是要掩盖他把脱脱送入宿卫的真正意图。脱脱大权在握，卫士都听脱脱的约束。伯颜自领诸卫精兵，以燕者不花为护卫，每出行前呼后拥，而皇帝的仪仗卫队反而寥若晨星。其气焰咄咄逼人，天下之人只知有伯颜，不知有皇帝。脱脱深深担心这样下去的后果，便乘机向皇帝自陈愿忘家殉国的本意。顺帝还是不信任，遣阿鲁、世杰班每天与脱脱反复谈论忠义之道，从中了解他确实忠贞不贰，这才消除疑虑。这年，顺帝自上都还京，伯颜多次带兵巡行红城诸处，回来时走在后面。阿鲁、世杰班及脱脱三人谋杀他的决心更坚。而伯颜不知，更加逞凶肆虐，陷害郯王彻彻辙笃，奏请赐死，未得皇上同意就传旨行刑。又奏贬宣让王帖木儿不花、威顺王宽辙普化，声色俱厉，不等皇帝批准就专断自行。顺帝更加愤怒。伯颜的淫威日盛，一些无辜的人亦身陷牢狱。
至元六年(1340)二月，伯颜自领宿卫军，请顺帝出宫打猎。脱脱劝帝托病不去。伯颜一再请太子燕帖古思至柳林打猎。脱脱打算对伯颜采取行动，遂与世杰班、阿鲁商议把伯颜的阴谋奏告顺帝。二月十五日，脱脱掌握所有宫门的钥匙，并受密旨领军，阿鲁、世杰班在顺帝身边传命。是夜二更，遣太子怯薛(即护卫军)月可察儿率三十骑接太子入城见顺帝。四更，命只儿瓦歹奉诏往柳林，宣布派他出京为河南行省左丞相。十六日，伯颜遣人到城下问为什么要派他出京为河南行省左丞相。脱脱在城上宣布圣旨，只罢黜丞相一人，随从他的官员无罪，各还本卫。伯颜请求当面向皇帝辞行，不许，只得赴任。经过真定时，他问当地父老“：你们曾见过子杀父的事吗？”父老说：“不曾见子杀父，只见过臣杀君。”伯颜低头惭愧。三月十八日，诏令迁伯颜于南恩州阳春县，途中病死于龙兴路驿站。