康里脱脱，康里国王族，阿沙不花之弟。其父牙牙，康里国王封为云中王。
康里脱脱体格魁梧，步履庄重，世祖及丞相伯颜都认为是大用之才，命入宿卫军。
大德三年(1299)，武宗命皇子于北部边疆抚军，脱脱从行。五年，叛王海都侵扰边境，脱脱随武宗征讨，在杭海大败海都。交战之初，武宗要亲自出战，脱脱拦马谏阻，武宗大怒，挥鞭打脱脱的手，脱脱不退，武宗只得不出战。其后，武宗与大将朵儿答哈谈及此事，朵儿答哈说：“太子在军中如身体之首、衣服之领，若有闪失，全军由谁统领？脱脱堪称忠臣。”武宗深以为然。
成宗病重，丞相哈剌哈孙答剌罕也称病不出。脱脱恰巧因事至京师，见此情形，立即飞速至北边告诉武宗以表示其忧国之心。当时，武宗与仁宗同为太子，太后听信阴阳家之言，以为武宗命中有灾难，怕他即位后国运不久，有些犹豫。武宗闻知对脱脱说：“我捍卫边疆，勤劳十年，兄弟中我又居长位，理所当然由我承继皇位，今太后信天命之说。然而天道如何，谁能预知？如果我即位后，一切措施能上合天意，下合民心，虽在位一日则足以垂名万年，何必信阴阳之言而有违祖宗之托付！这一定是近来一些执政大臣，擅权专杀，怕我即位后治他们的罪，故阴谋动摇国家根本。脱脱，你去访察事情真象，疾速回来报告。”脱脱奉命立即起程。武宗亲率大军由西道前进，按灰由中道，床兀儿由东道，各率劲旅一万人。
脱脱迅速赶到大都，将武宗的话报告太后，太后惊愕道：“国运长短之说，虽出自阴阳家，为太子想得周全远大也是我深爱太子的本意。今奸臣已除，关于立皇帝的事宗王大臣已经议定，太子不速来却是为何？”诸王秃列也表示他们拥戴武宗，决无二心。太后与仁宗希望脱脱劝说武宗不要有疑虑，弥合骨肉嫌隙。脱脱答应回去推诚竭忠开释太子武宗。后武宗至大都即位，尊太后为皇太后，立仁宗为皇太子，皇帝、太后、太子三宫协和，脱脱尽了很大努力。
脱脱到了京师以后，武宗已任命他为同知枢密院。后来，武宗问他到职视事否，脱脱说：“今陛下未即位，宗亲未朝贺，我这扈从之臣先取得名位，实是怕有损圣德，故未敢视事。”知枢密院只儿哈忽在武宗即位前曾有过对武宗不敬的话，武宗即位后要将他法办，脱脱劝谏道“：陛下新登大宝就将他诛杀，知道的人认为是他本有罪，不知道的人会认为是报私仇，恐人人自危。况只儿哈忽熟悉先朝的典章制度和掌故，也是今天治国不可少的人才。”因此开释了只儿哈忽。继海都之后而为王的是察八儿，此人素来信服武宗威名，武宗登基后率诸王归附，朝廷设宴款待。按惯例，凡大宴必命近臣宣布朝廷法度以告诫诸王。脱脱荐举只儿哈忽。只儿哈忽把所讲的话先奏与武宗，武宗满意，并称赞脱脱为“今世人杰”，把只儿哈忽所进呈的话交给脱脱。在宴会上，脱脱陈述西北诸藩王时离时合的始末，以及效忠皇室不存贰心的道理，言辞明畅，众皆佩服。他由同知枢密院事晋升为中书平章政事，拜御史大夫。后调任江南行台御史大夫。不久召回京拜录军国重事、中书左丞相。脱脱知无不言，言无不行，朝野一致称赞他为贤相。
至大三年(1310)，朝廷设尚书省，以脱脱为右丞相。三宝奴等劝武宗立皇子为太子。脱脱有异议，对三宝奴说：“国家大计不可不慎，过去皇弟亲自决定皇上登基大事，于宗社有功，自己为太子，这是已经确定了的。从此以后兄弟叔侄世世相承，谁敢破坏这一规定！我辈为臣的对于国家法制虽不能有所帮助，但也不可破坏。”当时，尚书省赏赐无节制，官吏的任用升迁无规定，以致国家财政一天天困难，官吏名爵一天天泛滥。脱脱上章批评说：“封爵赐赏，是帝王用人的办法之一。今给那些无德的人进爵，给无功的人奖赏，而对于有德有功的人正需进爵奖赏时又将如何？中书省掌管国家钱粮、工役、官吏人选、刑狱等十二事。若采纳我的意见，遵行国家法制，则我愿与诸贤共勉，不然，用臣于国事无补！”于是，朝廷下诏，令那些滥进爵受赐的人回各衙门复原职，以堵侥幸之路。脱脱奏请将中台所存赃罚钞五百万缗用以赈济孤寡老疾及贫困百姓。
至大四年正月，复任脱脱为中书左丞相。
仁宗即位，拜脱脱为江浙行省左丞相。他一到职便向父老访问民间利病。都说，杭城原有一条小河可通于江浒，但久被堵塞，若疏通可行船通航，杭城物价必平。同僚有畏难情绪，脱脱说：“我辞别皇上时，密旨许我有权自行处理行省事务。疏通河流既然有利于民，那就施行。”突然，朝廷传旨，禁兴土木，脱脱说：“敬天莫如先勤民事，民蒙受利益，灾难自消，兴土木之工造福于民有什么不对。”不到一月河道疏通。
铁木迭儿为丞相，为了巩固其相位，取宠于皇帝，提出立仁宗子英宗为皇太子，将武宗子明宗封为周王，出镇云南。又向仁宗说，脱脱是武宗的旧臣，不可靠。朝廷将脱脱逮捕押回京师，因未查出他有什么过错，仍让他回江浙，不久，调任江西行省左丞相。
英宗即位，召脱脱回京拜御史大夫。前任御史大夫帖赤暗中忌妒他，奏请改任为江南行台御史大夫。还策划把他贬到云南。帖赤因罪伏诛，而脱脱也居家五年不出，于泰定四年(1327)去世，年五十六岁。至正初年(1341)，赠推诚全德守义佐运功臣、太师、开府仪同三司、上柱国，追封和宁王，谥“忠献”。
脱脱曾在宣德别墅请师教导子弟，朝廷因赐名曰“景贤书院”。脱脱死后，在景贤书院立灵位祭祀。