卢多逊，怀州河内人。他的曾祖父得一，祖父真启都任过县令。
他的父亲卢亿字子元，年轻时好学，以孝悌闻名。考中明经科，调补任新乡主簿。任职期满，又考中进士，任校书郎、集贤校理。后晋天福年间，升任著作佐郎，出京任郓州观察支使。节度使杜重威骄纵贪财，幕府办理公事时贿赂成风，只有卢亿清介自持。景延广镇守天平时，上表推荐卢亿任掌书记；留守西洛时，又上表推荐他任判官。当时国家费用贫乏，收取民财以助军用，河南府应出钱二十万缗，延广打算趁机谋取余利，增到三十七万缗。卢亿谏阻说“：你已将位兼将相，既富又贵。现在国库空虚，不得已取用民财，你又怎么忍心谋取余利呢？”延广惭愧而作罢。
后汉初期，朝廷以魏王承训为开封尹，授任卢亿为水部员外郎，充任推官。当时侍卫诸军骄纵，朝廷迁就姑息，军士成美用驴驮盐进入都城城门，守门人不敢捉拿，反而擒得平民孟柔送到侍卫司。孟柔自屈招认，按律应当杀头。卢亿察觉他的冤屈，对汉祖说明放了他。
后周初期，任侍御史。后汉末年战乱，法律书籍都散失了。到这时，大理寺奏请重写律令格式，统类编辑。于是诏令卢亿与刑部员外郎曹匪躬、大理正段涛同加议定。旧本把京兆府改同五府，开封、大名府改同河南府，长安、万年改为次赤县，开封、浚仪、大名、元城改为赤县。又定东京诸门薰风等为京城门，明德等为皇城门，启运等为宫城门，升龙等为宫门，崇元等为殿门。庙讳书不成文，经改正点画及义理之错字一共二百一十四处。又把后晋、后汉及后周初年有关刑法敕条，分为二卷，附在编敕后，独立成为《大周续编敕》，诏令实行。不久以本官知杂事，加任左司员外郎，升任主客度支郎中，并兼任弘文馆直学士。世宗去世，任山陵判官，出京任河南令。
宋朝初期，升任少尹。卢亿性情恬淡，听说自己的儿子卢多逊知制诰，就上表请求解职。乾德二年(964)，以少府监职衔退休。
卢多逊，显德初期考中进士，授任秘书郎、集贤校理，升为左拾遗、集贤殿修撰。建隆三年(962)，以本官知制诰，历任祠部员外郎。乾德二年(964)，权知贡举。乾德三年，加任兵部郎中。乾德四年，又任权知贡举。乾德六年，加任史馆修撰、判馆事。
开宝二年(969)，太祖征讨太原，任命多逊为知太原行府事。太祖移到常山，又任命他为权知镇州。军队回师后，在学士院值班。开宝三年春天，又主持贡举。开宝四年冬天，朝廷任命他为翰林学士。开宝六年，出使南唐回朝，因此对皇上述说南唐衰弱可以攻取的形势。受诏与人同修《五代史》，升任中书舍人、参知政事。遭父丧，几天后被朝廷起用处理政事。史馆修撰扈蒙请求恢复修撰时政记，诏令多逊专门负责这件事。金陵平定后，加任吏部侍郎。
太平兴国初年(976)，授任中书侍郎、平章事。太平兴国四年，跟从太宗征讨太原回来，加任兵部尚书。
多逊博涉经史，聪明强记，文辞敏捷，喜欢任用术数，有谋略，计谋常常成功。太祖喜欢读书，每次到史馆取书，多逊预先诫令史馆官吏告诉自己，知道太祖所拿的书，一定通宵阅读，到太祖问到书中事时，多逊回答流畅，同僚们都佩服他。
从前，多逊主持制诰，与赵普不和，在翰林院时，每次召对，常常攻击赵普的短处。不久，赵普出京镇守河阳。太宗即皇帝位，赵普入朝任少保。几年后，赵普的儿子承宗娶燕国长公主的女儿，承宗当时正任知潭州，受诏回朝举行婚礼。不满月，多逊要求太宗让他回到任所，赵普从此对多逊愤怒在心。
当初，赵普出京镇守河阳，上言自辩说“：外人说我妄自议论皇弟开封尹，皇弟忠孝全德，哪里有间隙！况且昭宪皇太后临终时，我实际上参与接受遗命。知我者是你，希望你明鉴。”太祖亲手封上这封信，藏在宫中。到这时，赵普又秘密上奏说：“我是开国旧臣，被权幸大臣中伤。”于是说到昭宪遗命以及先朝上书自辩之事。太宗在宫中访得赵普先前上的奏表，因此感悟，就把承宗留在京城。不久，重新起用赵普为宰相。多逊越发感到不安。赵普多次劝告多逊引退，多逊贪图权位，不能决断。
正好因为多逊曾经派堂吏赵白勾结秦王廷美的事被告发，太宗大怒，下诏一一列举他不忠的罪过，贬授为兵部尚书。第二天，把多逊交给官吏审问，命令翰林学士承旨李日方、学士扈蒙、卫尉卿崔仁冀、膳部郎中知杂事滕中正一同审讯。案情审结，召文武常参官在朝堂集议，太子太师王溥等七十四人上奏议论说“：谨按兵部尚书卢多逊，身任宰相，心怀怨望，秘密派遣堂吏，勾结亲王，互通声气，咒诅君父，大逆不道，败坏纲纪，上负国家恩宠，下亏为臣之节，应当予以诛罚，以正法律。请把卢多逊交给有关部门处理，削夺一切官爵，依法诛斩。秦王廷美，也请同卢多逊一起作出处理，其他牵连犯罪的人，希望按法律惩治。”
于是太宗下诏说：“臣子奉事君主，如果一臣事二主就是邪僻，臣下谋害皇上，必定遭到诛杀。兵部尚书卢多逊，从先朝提升参知政事，到我登位，让他正位宰相，职在协调，任当辅弼。身付重托，不思报答，反而包藏奸心，窥伺君位，指斥皇帝，勾结藩王，大逆不道，不宜备述。派遣身边大臣，一同处治他的案件，丑迹全部暴露，案件审结后，有关部门定刑，处廷集中议论，处以夷灭全族，毁灭他的住宅，以正法律，以合经义。还顾念他曾经身居重位，长期事奉朝廷，特地免除诛杀全族，只处以流放，确实是你有负于我，不是我没有恩情。卢多逊所任一切官爵以及三代祖先的封赠、妻子的官封，一并削夺追毁。全家人口，一同流放到崖州，所到各地由驿马遣送，即使有大赦，也不在宽赦之列。期周以上亲戚，一并刺配流放到边远州郡。宾客奴仆都放走。其余的依照百官所议处理。中书吏赵白、秦王府吏阎密、王继勋、樊德明、赵怀禄、阎怀忠一并在都门外处斩，并籍没他们的家财，亲属流放到海岛。”
阎密当初在秦王廷美身边做事，太宗即位后，补任他为殿直，仍隶属于秦王府，恣横不法。王继勋尤其受廷美信任，曾经被派去访求声妓，继勋因此恃势强取贿赂。德明历来与赵白交游，多逊让他传达机密事情，以勾结廷美。又多次派怀禄私下召见他的同母弟弟军器库副使赵廷俊来谈话。怀忠曾经替廷美出使去见淮海国王钱亻叔，送给他白金、扣器、绢扇等，廷美又曾经派怀忠拿着银器、锦彩、羊酒到他的岳父潘王..军营中宴请军校。到此时都伏诛。多逊历代祖先坟墓在河内，没有失势前，一天晚上雷电把坟墓边的树木都烧完了，听说的人都感到惊异。
多逊到海外，托遣送他的使者回朝时带奏表给朝廷谢恩。雍熙二年(985)，在流所去世，终年五十二岁。诏令他家迁徙到容州，不久，又迁徙安置在荆南。端拱初年(988)，录用他的儿子卢雍为公安主簿，把他家被籍没的怀州墓地还给他。卢雍去世后，他的弟弟们都特敕授任州县官。
当初，卢亿为人俭朴，自己消费很节俭。多逊显贵后，赏赐丰厚，消费渐渐奢侈，他忧愁不乐，对亲友说“：我家世代儒素，一旦富贵突然到来，我不知日后葬身之地啊。”后来多逊果然败落，人们叹服他的见识。
咸平五年(1002)，又录用卢雍的弟弟卢宽为襄州司士参军。卢宽的弟弟卢察，考中景德进士，将要廷试时，特诏授任他为州掾。大中祥符二年(1009)，才改任簿尉。大中祥符三年，卢察护送多逊丧柩回葬襄阳，又诏令本州赐给他钱三十万。四年，仍录用多逊的孙子又玄为襄州司士。