卢杞，字子良，父亲卢弈，被安禄山杀害，卢杞有口才，但十分丑陋，脸如鬼，呈蓝色。居常衣食寒碜不以为耻，人们不知其矫情，都说他有乃祖卢怀慎遗风。
靠父荫任清道率府兵曹参军，仆固怀恩曾召他为朔方府掌书记，因病而免，补为鸿胪卿，出任忠州刺史，曾去谒见节度府卫伯玉，伯玉不喜欢他，乃辞谢而回。后来渐升任吏部郎中，出任虢州刺史。曾上奏称虢州有官猪三千头，人民负担不起而成患，德宗说：“把它们迁到沙苑去。”卢杞说：“沙苑地在同州，同州也是陛下的百姓。臣以为不如宰杀吃掉为好。”皇帝嘉奖道“：身为虢州刺史还考虑到别的州，是宰相之才啊。”于是诏令将猪赐给贫民。皇帝也就有意要委以重任了。不久，召卢杞为御史中丞，凡有论奏，无不合皇帝的心意。过了年升为大夫，不到十天，又提拔为门下侍郎、同中书门下平章事。
卢杞得志以后，阴险狠毒的一面渐渐表露出来，忌妒有贤德的人，猜疑有才能的人，稍稍冒犯了他，不将人置之死地不罢休。他想树立威势，乃胁迫众人以示自己的权威。杨炎与卢杞同为宰相，杨炎瞧不起卢杞才能低下。卢杞心里不高兴，不到半年，就诬陷杨炎使他罢官了。那时大理卿严郢与杨炎有隔阂，卢杞即提拔严郢为御史大夫，使其成为自己的助手，杨炎终于被逐而死。张镒才能平平，为人迂缓，是皇帝倚重亲近的人，没有机会排挤他。恰好陇右用兵，卢杞去见皇帝，假装请求带兵出征，皇帝不同意，于是就推荐张镒去守凤翔。后来，又不喜欢自己提拔的严郢了。那时，幽州的朱滔与朱氵此因言语而失和，就诬称是朱滔的司马蔡廷玉挑拨兄弟之情，请杀廷玉。不久朱滔谋反，皇帝想以斥责蔡廷玉的办法来取悦于朱滔，将事情交给御史郑詹查询，最后定罪贬为柳州司户参军，令派吏护送，蔡廷玉以为要把他送给朱滔，于是自己投黄河溺死。卢杞将事情上奏皇帝，说恐怕朱氵此会怀疑杀死蔡廷玉是皇帝的意思，希望能将郑詹交给三司共同查询，同时检举严郢。以前，郑詹与张镒友善，每当卢杞有什么挑三拨四时，郑詹就来张镒处。卢杞知道这情况后，等到一天郑詹去张镒处了，他就也去张镒家，径直就坐下，郑詹避开了。卢杞就与张镒谈论机密事，张镒不得已，说：“别说了，郑侍御在这里。”卢杞假装吃惊地说：“刚才所说的话，绝不是外人可以听的。”这时，就把这事一并治罪。最后有诏令郑詹用廷杖打死，严郢流放费州。杜佑管理财政，皇帝十分宠信礼待，卢杞千方百计诋毁诬蔑，终于将杜佑贬为苏州刺史。李希烈反叛，卢杞一向嫉恨颜真卿严正耿直而敢说，就让皇帝命颜真卿到李希烈叛军中去说服劝降，终于被叛军杀害。以前的宰相李揆声望很高，卢杞担心皇帝再起用他，就让他出使吐蕃任会盟使，李揆死在路途中。
李洧带领徐州归顺，还有一个很好的建议，卢杞就设计让人将此事先报告张镒，卢杞大怒，不让该建议施行，不让李洧有功。卢杞的阴险狠毒，天下无不痛恨，但因为皇帝宠信他，都不敢说。
此时，兵屯于河南、河北，战事相持不下，财政十分紧张，仅军事所需，每月约一百多万缗，府库里的钱仅够支付三个月。卢杞让户部侍郎赵赞管理财政收支，太常博士韦都宾等人建议：“商人们资产一千万的，听任他们自己经营，资产超过一千万的，把多的借出来助军费。
待战争结束再还给他们。”皇帝同意。京城中严格规定交钱日期，校吏们大肆搜括，怀疑商人藏匿不报，动辄鞭打捆绑，人们不胜其苦，不少人为此而自杀，整个京师每日喧嚣不止。然而集中所有的再加上田宅奴婢的钱也只八十万缗。又命凡典当的、出租房屋的、有余粮出售的都要“借”出四分之一，就这样也只得二百万缗，而长安再无商业可言。百姓们都拦住宰相诉苦恳求，卢杞没办法回答，令人将百姓赶走。皇帝知道了百姓的愁怨，则所得不足以支付军费，乃停止此种做法。赵赞没有办法，于是间架税、除陌税等暴政畅行。所谓间架税，即每幢房子，两根撑木之间称为一间，每间房屋按等级纳税：上等的每间两千、中等的一千、下等的五百。派吏拿着筹码到房子里来计算登记。若有隐匿，一律加倍抵罪，告发者能得五万赏钱。所谓除陌税，凡是公私贸易，原税法是每一缗(一千钱)交税二十钱，现在则加到每一缗交钱五十。贸易中间人记载贸易额，收税交给有司。若不经中间人而自相买卖，则自己上报，若有隐匿，一千钱就罚款二万，告发者能得一万赏钱。于是中间人就能大做手脚，大捞油水。公家所得往往不到一半，而怨恨牢骚之声满天下皆是。所以到泾原兵乱时，乱军在街上大喊“：以后再也不夺你们商人的资产了，以后再也不收你们的间架除陌税了。”响应起而造反的人极多。这种招怨造乱，都是卢杞一手造成的。
皇帝避乱去奉天，卢杞与关播跟随。
几天后，崔宁从贼攻陷处来，指责使皇室颠沛流离都是卢杞造成的，卢杞即诬告崔宁反叛，皇帝将崔宁杀了。灵武杜希全率领盐、夏二州的兵六千人来赴国难，皇帝与大家商议让他们从哪儿走。卢杞要他们道经漠谷。浑蠨说：“不行，那里路险，且已被贼人所占，不如经乾陵北，越过鸡子堆而扎营，成为掎角，破贼就容易了。”皇帝用卢杞的建议，贼人果然把守险隘，兵不得通过，还回..州。
李怀光从河北回来，多次击败贼人，朱氵此兵退走。有人对王罖、赵赞说：“听说李怀光曾经斥责宰相不善于出谋划策，财政上赋敛很重，京师克减军赐，应该诛杀以向天下人致歉。现在怀光正建了功，皇上必定听他的话，公等的地位可就危险了。”两人将此话告诉卢杞，卢杞害怕了，就对皇帝说：“李怀光为社稷建立了大功劳。贼人听到他的名字就丧胆奔逃。现在可以趁其威势，一举而彻底歼灭贼人，假若要他来朝，那么犒劳赏赐等要留连很多日子，贼人就能得暇招集残部，修筑工事，调整部署。那时再去打他们就难了，不如让他乘胜去攻克京师，定会势如破竹的。”皇帝认为他说得有理，就诏令李怀光不必还朝，而进屯便桥。李怀光认为自己千里来赴难，建立了大功，却被奸臣阻挠，不能见天子一面，心内忧郁又无可发泄。于是打算反抗，公开揭发卢杞等人的罪恶。他的揭发，引起汹汹的士议，大家都指斥卢杞，皇帝才开始醒悟，将卢杞贬为新州司马。
当初，德宗皇帝刚即位，任崔..甫为宰相，总是以道与德来引导皇帝的思想，所以建中初年纲纪肃然，赫然有贞观之风，及至卢杞为宰相，劝说皇帝以刑名来要求天下，叛乱及败政接踵而至，卢杞的狡诈阴毒，即使国事受挫、国主受辱，他依然恣肆妄为。后来虽遭贬斥，但皇帝仍时刻念叨他。到兴元年下赦令，不久升他为吉州长史。卢杞说“：皇上定会再用我。”贞元元年(785)，诏令任卢杞为饶州刺史。给事中袁高该替皇帝起草诏书，不肯写这一诏书，对宰相说“：卢杞违背天理，使皇上流离失所，已万幸赦他不死，如今再把一个大州交给他，大失天下之所望。”宰相不高兴了，就召别的舍人起草，袁高坚持，此诏书不得下发，这时，谏臣赵需、裴佶、宇文炫、卢景亮、张荐等人共同议论，都说卢杞之罪四海之人都鄙弃，现在再起用他，会使忠臣寒心，良士痛骨，且一定会再启祸端。他们的话极为恳切中肯。皇帝对宰相说“：给卢杞一个小州可以吗？”李勉说“：陛下要给他大州也没什么难的，但怎样平息四方的责难呢？”于是诏令为澧州别驾。后来散骑常侍李泌来朝，皇帝说：“袁高他们议论了卢杞的事，我已同意他们了。”李泌叩头庆贺说：“前些日子，外面议论陛下有如汉朝的桓帝、灵帝，今日才知陛下是尧舜一样的国主啊。”皇帝听了很高兴。
卢杞最后死在澧州。
当初，尚父郭子仪病得很重，百官都来他家探望，郭子仪的姬侍们都不回避。
及至卢杞来看望，郭子仪让姬妾们全都回避，自己靠着小几等卢杞。家里人很奇怪，问这是为什么。郭子仪说：“卢杞这个人外貌丑陋，内心阴毒，侍妾们见了他的模样一定会笑，他以后若得大权，那我们家就会灭族了。”