李石，字中玉，是襄邑恭王神符五世孙。元和年中进士及第，征为凉国公李听的幕府，随从历四镇。李石有方略，任吏颇为精明。李听每次征伐，一定要留李石主持后方事务。大和三年(829)，任郑滑行军司马。那时，李听带兵北渡黄河，令李石入朝奏事，在廷上答问明白清晰，文宗十分嘉许。府罢后，提升为工部郎中，判盐铁案。后来兵郎中令狐楚掌管河东，引荐李石为太原副使。大和七年(833)，入京任给事中，逐步升为户部侍郎，管理财政。
皇帝厌弃李宗闵等人朋党倾轧，背离公道，有害政事。因此，凡是旧臣都疑而不用，专意提拔新进孤立者，想以此来革除旧弊。所以李训等人得以位至宰相。到后来，甘露事件后，李训被诛。于是提拔李石以本官同中书门下平章事，仍主管财政。李石器度豁达雄健，当政者、掌权者也不能使之屈挠。
那时，宦官势盛，凌驾朝廷。每到延英殿议事，仇士良等人往往举李训的事来批驳所有的陈请。李石从容地说“：扰乱京师的人是李训与郑注，但他们所以能够入朝当权，不知是何人引荐的。”仇士良等人听到这话，也觉内愧，没话答对，嚣张的气焰顿削。缙绅们依赖他才得以稍稍宽心。又一天，在紫宸殿，宰相们进到阶前，皇帝凄然叹息。李石上前说“：陛下叹息，臣未能领悟，能问问为了什么吗？”皇帝说：“我感叹治国真难啊！
我即位十年了，未能治好国本，以致前年有病，今年又出变乱。看来都是我自己造成的。我受亿万人之托而居于上位，竟不能使百姓得利，我怎能长久在此位上呢？”李石说：“陛下自责，固然有理。
不过责备太早了。虽说十年间孜孜不倦以德治国，才成今日的情况。天下的治得好与不好，要从今往后看。人的气度心志，即使是圣贤，也会有优劣之分。所以孔子说：‘三十而立，四十不惑。’陛下年纪尚轻，但已能看出人心的真伪了，陛下自己衡量，现在与即位当时比如何？”
皇帝说“：略有起色。”李石说“：古代的圣贤，一定看书来考察自己的行动，然后才能有所业绩。陛下积十年的经验，逐步积德图新。以前所以有疾病及叛乱，是天用以锻炼陛下、坚定陛下的心志啊！
从现在始，努力整治将来的政事，按照太宗那样办，那么，要做到国家升平，尚不嫌晚。”皇帝说：“能办得到吗？”李石说：“现在四海统一，只要能选拔良才，使大小官员各司其职。陛下爱护百姓，节制费用，国家就能有余力，对百姓不需增加赋税，这就是达到太平的根本办法。”
那时，大臣被杀，家属被族灭，人情不安，天气又极寒。一天，皇帝问“：听说人心尚未安定，是为什么？”李石回答：“杀人太多，因而招致阴惨之气。日前郑注到凤翔招募士兵，捕索甚至诛杀不止。
臣担心边境听说后，会生变乱。请下诏安抚他们。”皇帝说“：好的。”又问“：为什么企求太平这么难？”郑覃说“：要想天下太平，没有比关心人更重要的了。”李石当即赞同说：“关心爱护人得法，太平有何难得的？陛下只要节制费用，罢去余食。财政与监督两项正直无私，那就百官各事其责，天下就安定了。”皇帝忧虑地说“：我拿开元、贞观之时来与现在相比，心中就郁气难申。”李石说：“治国之道，根本在于上位，在下的，谁敢不服从？”皇帝说“：不是这么简单。张元昌只是一个左街副使，竟然用金唾壶，不久前才因别的事被诛杀。我听说禁中有两件金鸟锦袍。以前玄宗到温泉，给杨贵妃穿过。现在的富户，很多人都有。”李石说“：以前毛..以清正廉洁任魏的尚书，没有人敢穿鲜衣、吃美食，难道天子不能树立法规么？”
那时，宰相及众吏卒因内乱死了很多，皇帝诏令在江西、湖南招募从人，李石上奏“：宰相上助天子，下管百官，倘若忠正无私，宗庙神灵，也会保佑帮助的，纵逢盗贼，也不可能伤害他。倘若心怀奸邪，培植权党，陷害正直忠良，即使多加防范，鬼也会诛杀他的。所以，不需要另花钱招募，只需用金吾为卫、手力引从。”皇帝曾对郑覃说：“覃已老了，见多识广，说说看我相当于汉朝哪一个君主？”郑覃说：“陛下有如汉朝的文帝、宣帝。”皇帝说“：我哪里敢与他们相比啊？”
李石想鼓舞皇帝的心志，使他不再消沉，就说“：陛下的发问和他的回答，臣以为都不对。颜回，只不过是个普通人，但他自比于舜。陛下广有四海，年富力强，应该向前看，孜孜以求达到尧、舜的境地。
怎能只与汉文帝、宣帝相比而又自以为不如呢？只望陛下立志高远，不以达到文帝宣帝那样为满足，那么国家兴旺就大有希望。”
这年十二月，中使田全操、刘行深巡边回来，骑马入金光门。路上人讹传乱兵来了。整个京师惊慌失措，奔走逃跑，尘埃四起。两省各司，甚至来不及着靴束带，骑马就逃。台省中的官吏也都逃走了。郑覃也准备离开，李石说：“事情还没有弄清楚，应该坐镇待定，宰相一走，中外就都乱了。假如真的有不测之乱，又能逃到哪里去？宰相位尊望重，是人心所属，不宜轻动。”说完继续批阅文案，安静如常。街里的一群无赖正望着皇城门，暗藏兵器，等待变乱好趁火打劫。金吾大将军陈君赏率领众人站在望仙门下。内史催促他关闭城门，陈君赏不动。到了黄昏，毫无变动，人心才安。
那时候，若不是李石镇静、陈君赏有心计，几乎酿成内乱。
开成元年(836)，改元大赦：赐免京畿一年租税；免除方镇春正，冬至、夏至、端午节日的贡献三年，就用这省下的钱代替百姓的配折钱(百姓出粮布，而税则收钱，其中有买卖折价)；各道除药物、茶、果以外，其他的贡品一律免除；各司的宣索(派出的中使，以宣圣旨形式向有关方面索要钱财)及营造工程也一律停止三年。皇帝说：“我一定要干实事，而不求空文。”李石因为过去有些诏令发出后，天子自己不能坚持，以致奸吏任意违令，于是请求：“赦书宫内也放置一本，以便时时翻阅。派遣十道的黜陟使，交给他们办事的法令依据，要他们与当地长吏认真执行，才能尽得利害。”
不久，进任中书侍郎。皇帝曾经说：“我看晋代君臣以享乐靡费以致亡国。
当时的卿大夫批评过吗？”李石答：“是的。古诗中说：‘人生不满百，常怀千岁忧’，是害怕生不逢时‘；昼短苦夜长’，是说人世间黑暗的时候居多；‘何不秉烛游’，是勉励帮助君主治国。臣愿意捐躯以助国家，希望陛下能借鉴前代而不惑，那么安民强国的日子就不远了。”又说：“治国之道在于用人恰当。德宗对人多猜疑，所以士人进身之路被堵塞。有所奏请常常搁置，东省能几个月闭门不理事，南台也仅有一个御史。因此两河的诸侯竞相援引英才豪杰。士人的趋利者很多到他们那里去了，成为诸侯的谋主。
藩镇于是日益蛮横，天子也就食不甘味了。元和年间，进用士人日渐增多。陛下即位，时时向贤者咨询，能士都在朝廷。藩镇虽然疆域兵甲仍与过去一样，但强悍不服天子的，士人是不会帮助的了。”皇帝说“：天下之势就像一个衡器一样，这一头重了，那一头必然轻了。你为我广泛地选拔有用之才，我将任用他们。”李石说“：咸阳令韩辽，修治兴成渠。
渠在咸阳右十八里处，左边靠着永丰仓，是秦、汉时的旧漕河。这条渠修成后，起自咸阳，终达潼关，三百里内不再要用车辆，原来用以挽车的牛就全可以用来耕种了。秦中将会长久得利了。”李固言说“：但是只怕筑渠工程开展得不是时候。”皇帝说“：是担心阴阳失和吗？只要有利于人，我有什么担心的？”
李石用金部员外郎韩益去任判度支职，韩益因收贿犯罪被捕。李石说：“臣本来认为韩益懂得钱谷等财政细则，没想到他竟如此贪财。”皇帝说：“宰相用人，有才能就用，有过错则惩罚。你用人，不掩盖所用人的过错，可说是至公。
从前宰相用人，有了过错，千方百计为他们粉饰遮盖，不让别人揭发检举。这就是他们的私心了。”
开成三年(838)正月，李石将入朝，骑马到亲仁里，突然有箭射来，射伤李石，马受惊奔回，又有一人在坊门边拦砍，幸马跑得快，砍断了马尾，李石没有伤着。天子知道后十分惊骇，派使者慰问，赐给良药，又命六军派卫士二十人护卫宰相。这一天整个京师震恐，百官中上朝的不到十分之一。李石也就留在家中坚持辞职。天子只好诏令仍挂相衔(平章事)，出任荆南节度使。当初，李训、郑注之乱后，大权全掌在宦官手中，天子被威逼，几乎不能自主。李石起而为相，以身为国，不亲近宠幸之臣，申张王权皇纲，欲使皇室振作强盛，收回权威。但仇士良嫉恨他，要加害于他，皇帝心中明白，但却不敢处理，终使李石离去。李石赴镇那天，赐宴饯行这些例行礼仪都没有，士人愤恨不已。李石上表辞让中书侍郎，乃加检校兵部尚书，兼平章事。其他的不变。
武宗即位。会昌三年(843)，加检校司空，徙河东节度观察使。那时正要伐泽潞刘稹，诏令以太原兵赴榆社援助王逢。李石调出横水戍卒一千五百人，令别将杨弁率领前往。平日军队出发，每人赐缣两段做制装费，正逢财政匮乏，只发了一半，士兵埋怨，又催促他们快些上路，杨弁乘机挑动众军作乱，回军将李石赶出。诏令李石以太子少傅身份分司东都，不久，检校吏部尚书，任留守。死时年六十二岁，追赠尚书右仆射。