裴耀卿，字焕之，是宁州刺史裴守真的次子。几岁时就能写文章了。考中童子科。二十岁时任秘书省正字、相王府典签。相王要他与掾丘说、文学韦利器轮流在府中值班，以备顾问。府中称之为“学值”。相王即帝位，任裴耀卿为国子主簿，后升为长安令。长安以前有配户和市之法，百姓不堪其苦，裴耀卿到任，一切所需皆向豪富及商人索要，预先给值，杜绝了奸邪欺瞒的弊病。到他离职后，人们还思念赞扬他。
开元十三年(725)，裴耀卿任济州刺史。济州是个交通要道，地广人稀。那年天子东巡，裴耀卿设置三梁十驿，科配收敛平均分摊，是东州主持供应最好的。
天子封禅回来，宿在宋州，设宴招待随从官员。皇帝心中十分高兴，对宰相张说说“：日前派使者巡视天下，观风俗，考察官吏的善恶，不能得到确实情况。现在，我去岱宗有事，怀州刺史王丘，馈饷以外没有其他的贡献，我知道他不愿意讨好求恩；魏州刺史崔沔派人安排供帐，不用锦绣，表示了俭朴，从此可以看出他的政治；济州刺史裴耀卿上书几百字，说到‘百姓如果反复被扰，那就不能算是完满成功’。我把他写的信放在座右，时时警戒。这是他爱百姓的心啊！”
不久，迁往宣州。裴耀卿到任前，这里发大水，河防被破坏。各州都不敢擅自动工。裴耀卿说：“不动工筑堤，不是至公。”于是亲自操持工程。工程未完，有诏来调动。裴耀卿怕他离开后工程受阻，没有及时宣布诏令，而抚巡则催他到职。终于，堤成，裴耀卿宣布诏令后离去。济州人为他立碑颂德。后来又任冀州刺史，入朝任户部侍郎。
开元二十年(732)，信安王..奉诏讨伐契丹，命裴耀卿为副手。不久，又令裴耀卿带绢二十万匹分赐给立功的奚官，要他到各部落去颁赐。裴耀卿说“：带了财物深入寇境，不可不做防备。”于是与各部落事先约好日期，然后许多人分道同时出发，一天就分送完毕。那时，突厥及室韦果然发兵到险要处准备袭劫，而裴耀卿已完成任务回去了。
这年冬天，裴耀卿升为京兆尹。第二年秋天，连续下雨淹坏了庄稼，京师也闹饥荒。皇帝将去东都，召裴耀卿询问如何拯救百姓。裴耀卿说“：陛下既要东巡，那百司全要跟随而去，那太仓三辅以前的积储，可派重臣分道赈灾，再从东都扩充漕运，以充实关辅，关辅充实了，皇上再西还。这样，两头都顾上了。且国家的大业在于京师，但秦中地狭，收粟不多，一遇水旱，容易匮乏。以往贞观、永徽年代，拿国家俸禄的人少，每年漕运二十万石就足够了。如今国用日益增多，漕运增加了几倍，还不够供给。陛下多次巡行东都，那里积储较多。为国家长远计划，臣以为应拓广陕地运输通道，使京师常备三年的粮食，那就水旱不足忧了。现在天下应输税的人约四百万，每人出钱一百文为陕、洛的运费，另加五十文做建窖之用，分别交给司农、河南、陕州。再令租米由各地自出脚力送缴东都，从东都到陕一段，河流湍急难行。假如能开通河漕，变陆运为水运，支出可以省下上万钱。且江南的租船要等水合适才能行进，吴地船工不习惯河漕，处处停留，容易引起偷盗。希望能在河口设仓，可以收纳东来的租米，然后分官各载运入河、洛。在三门的东西各筑敖仓，从东方来的租米，存入东仓；三门地势险峻，则顺河凿山，开辟车道，运十几里，就可以送入西仓。然后慢慢运到太原仓，从黄河入渭水，就没有什么困难了。这样可节省大量费用。”天子同意他的建议，任他为黄门侍郎、同中书门下平章事，充转运使。
于是裴耀卿营建河阴、集津、三门的敖仓，将天下之租米由孟津沿河导引而西。三年积储了七百万石，节约运费三十万缗。有人说：“把这些钱献给皇帝，可以表明自己的功绩。”裴耀卿说“：这样做是拿国家的财产来求得个人的得宠，不可以。”奏请将这笔钱作为所司的和市钱。
明年，升任侍中。开元二十四年(736)，任尚书左丞相，罢知政事，封爵赵城侯。夷州刺史杨浚犯罪判死刑，杨浚缴纳钱款后，诏令廷杖六十，流放古州。
裴耀卿上疏说：“刺史、县令与其他官吏不一样。他们为民父母，是民俗风化瞻望的对象。现在要他们裸体受鞭打，太过侮辱。刑法至于死，是天下所共识的，但一朝交给吏人，拉扯挫顿，百姓看见会生哀怜之心，这样会忘了皇上免其死之恩，而有伤心之痛，恐怕不符合尊敬官长、树立好风气的宗旨。且杂犯抵罪，没有杖刑，奏报以后三次复核，然后执行。
现在没有经过复核，杖责以后即刻流放，倘若因杖责而死，也有违宽宥的意思。
凡是大暑盛夏决杖的人，大多数会死，而秋冬决杖的，才可能活命。切盼凡是刺史、县令，所定的杖刑以及盛夏之时的杖刑一并停止，以符合陛下爱好生灵之德，对犯死罪者有再生之恩。”
这时，特进盖嘉运击破突骑施立功而回，诏令任盖嘉运为河西、陇右节度使，仍令他经营管理吐蕃。盖嘉运因新立功，每日酣宴，没有及时赴任。裴耀卿对皇帝说：“盖嘉运确实勇敢强劲，但他的言语行为，颇有夸耀骄矜之色，臣深以为忧，担心他不足以成事。现在入秋正要加强边防，时间已经不早了，该与军中的士卒相见。假若平时素不见面，虽一时有好的决断，恐怕也难调动自如，不能制胜万全。何况，兵未训练，不知礼法，士无交往，不能同心。纵使威逼而进，侥幸有功，也不是以律令出师的长久之法。
几万人的性命，全系在将军。实在是不得而已，才凿开凶门而投入战斗。如今盖嘉运朝夕沉溺于酣饮，自以为无事。
这样恐怕也不是爱人忧国的意思，不可不注意。假如不能调换将帅，那就该下诏严命，督促限期到任。”皇帝乃催促盖嘉运赴军，最后竟以无功而还。
天宝初年，进任尚书左仆射，不久改为右仆射，由李林甫代任。到任日，李林甫到本省，穿着朝服佩了剑，由博士导引，郎官唱案。礼毕，靠近裴耀卿听事，裴耀卿则穿平常衣服，由赞者主持导唱。
李林甫吃惊地说：“我的班爵与公一样，而礼数不同，为什么？”裴耀卿说：“我头晕眩，负担不了那规矩的礼服，而且，郎、博士相连而来，不是病人所相宜的。”李林甫心中颇愧。一年后，裴耀卿死，终年六十三岁。追赠太子太傅，赐谥为“文献”。儿子裴综，任吏部郎中。