薛仁贵，绛州龙门人。青年时代家境贫寒地位卑微，以种田为业。他准备迁葬先辈的坟墓，妻子柳氏说：“有出众的才干，要等到机遇才能发挥。现在皇帝御驾亲征辽东，招募骁勇的将领，这是难得的时机，您何不争取立功扬名？富贵之后回家，再迁葬也不算迟。”薛仁贵这才去见将军张士贵应征。
部队到安地，郎将刘君昂正被敌军包围，薛仁贵赶去援救，斩杀敌军将领，把他的首级拴在马鞍上，敌人都畏惧降服，从此就出了名。朝廷的军队攻打安市城，高丽的莫离支派将领高延寿等人率领二十万人马抵御，靠山扎营，太宗命令各部队将敌军分割开来各个击破。薛仁贵依仗自己骁勇强悍，想立奇功，就穿上白色服装引人注目，手持戟枪，腰上带着两张弓，大吼着驱马冲锋，所向披靡；部队乘势冲锋，敌军于是逃散。太宗远远看到，派人驱马前去询问：“那个穿白色服装的先锋是谁？”回答说“：薛仁贵。”
太宗召见他，赞叹惊异，赏赐了很多金银布帛、丁口马匹，任命他为游击将军、云泉府果毅，派他到羽林军做长上。军队凯旋，太宗对他说：“我原有的将领都老了，打算提拔骁勇的人担负在外统领军队的重任，没有比你更合适的。我不为得到辽东高兴，而为得到你这位猛将高兴。”提升他为右领军中郎将。
高宗到麟游县西边的万年宫休养，山洪暴发，半夜冲进了玄武门，值班的卫兵都逃散了，薛仁贵说：“在天子遇到危险时，怎能怕死？”于是登上宫门大声呼喊，向内宫报警，高宗迅速出宫登上高地。顷刻之间洪水冲进高宗的卧室，高宗说“：全靠你才避免危险，方知真是忠臣啊！”赏给了他御马。
苏定方讨伐贺鲁，薛仁贵呈递奏疏说“：我听说无故出兵，打不了胜仗，事实证明了人家是贼寇，敌人才能打败。现在泥熟不侍奉贺鲁，被贺鲁打败，绑走了他的老婆孩子。我军有人在贺鲁部落转手得到了泥熟的家属，应该都带回来，给予丰厚赏赐让他们回家，使百姓知道是贺鲁残暴而陛下最仁慈。”高宗采纳了这个意见，于是送去泥熟的家属，泥熟要求跟随朝廷军队尽死效力。
高宗显庆三年(658)，诏令薛仁贵做程名振的副将治理辽东，在贵端城打败了高丽，斩杀了三千敌人。第二年，同梁建方、契必艹何力遇上高丽大将温莎多门，在横山作战，薛仁贵单人独骑冲进敌阵，射箭杀敌百发百中。又在石城作战，有一个善于射箭的敌人，杀死了十多名官军士卒，薛仁贵愤怒了，一个人骑马冲上去，将那个敌人的弓箭射落，于是活捉了他。不久同辛文陵在黑山打败了契丹，擒获契丹王阿卜固到东都洛阳献功。授予他左武卫将军头衔，封给河东县男爵位。
诏令薛仁贵做郑仁泰的副将任铁勒道行军总管。将要出发，在内殿设宴饯行，高宗说：“古代有一箭射穿七层铠甲的弓箭手，你射五层试试看。”薛仁贵一箭射穿了五层，高宗大为惊讶，又拿坚固的铠甲赏赐给他。当时九姓铁勒有十多万兵众，派几十名骁勇的骑兵来挑战，薛仁贵射了三箭，一连射死了三个人，因而震慑了敌人的气焰，都投降了。薛仁贵担心后患，全部活埋。调转部队讨伐漠北剩余的敌人，捉回了敌方任叶护高官的兄弟三人。部队传出歌谣说“：将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”九姓铁勒从此衰落。
铁勒有思结、多览葛等九个部族，原先据守天山，等郑仁泰率领部队来后，他们恐惧投降，郑仁泰不接纳，俘虏他们的家室来赏给将士，敌人陆续逃走。有个骑兵侦察员报告“：敌人的军需物资牛羊马匹遍布原野，可以去夺回来。”郑仁泰挑选了一万四千名骑兵，脱掉铠甲轻装奔驰，穿过大沙漠，到了仙萼河，没有看到敌人，粮食吃光才往回撤。人们饿得相互厮杀吞食，等回到军营时，剩下的骑兵只有二十分之一。薛仁贵也把他部下抓来的铁勒族女人当作妾，接受了很多贿赂赠送的财物，被有关官员向高宗检举弹劾，因立大功而受宽恕。
高宗乾封初年，高丽的泉男生归附朝廷，朝廷派遣将军庞同善、高亻品前去慰劳接收，他的弟弟泉男建带领民众抵抗不让接收，就诏令薛仁贵率领军队护送庞同善。到了新城，夜晚被敌人偷袭，薛仁贵还击，斩杀了几百个敌人。庞同善进军到金山暂时驻下，泉男建不敢上前，泉男生就乘胜进军，薛仁贵把敌军分割成两个部分，敌军当即溃散，斩杀割下敌五千首级，攻克南苏、木底、苍岩三座城镇，于是同泉男生的部队会合。高宗亲书诏令慰劳奖赏。薛仁贵自负精锐，挑选两千名士卒进攻扶余城，各将领说是兵员太少劝他别去。薛仁贵说“：兵员在于会用，不在人多。”他亲自带领士卒，遇上敌人一打就胜，杀敌一万多人，攻克扶余城，依傍大海扩大地盘，跟李责力的部队会合。扶余城投降后，其他四十座城池接连送来降书，威力震慑辽海。高宗诏令薛仁贵率领两万人马和刘仁轨镇守平壤，授予本卫大将军官衔，封平阳郡公爵号，任检校安东都护，官署迁到新城。
他抚养孤儿救济老人，约束盗贼，按照才能任命官职，表彰推崇节义，高丽的士民百姓都高兴得忘掉了亡国的事。
高宗咸亨元年(670)，吐蕃入侵，薛仁贵被任命为逻娑道行军大总管，统领将军阿史那道真、郭待封抗击，以援助属国吐谷浑。郭待封曾任鄯城镇守，跟薛仁贵官阶相同，到这时，为当薛仁贵的部下感到羞耻，非常不听指挥。开始，部队暂驻大非川，准备赴乌海城，薛仁贵说：“乌海地势险要毒气又多，我军进必死之地，真是条险路，但是行军迅速就会成功，缓慢就会失败。这里大非岭宽阔平坦，可以设置两座营栅，把全部军需物资藏在营栅里，留下一万人守卫，我军快速挺进，乘敌人没有准备去袭击他，就可消灭了。”于是轻装，到河口遇上敌人，打败了他们，杀死、俘虏了不少敌人，夺到的牛羊数以万计。部队开到乌海城，等待后头的援军。郭待封完全不服从安排，带着军需物资跟随，吐蕃率领二十万人马阻截，粮队丢得干干净净，郭待封凭借险要地形才保全性命，薛仁贵退守大非山，吐蕃兵马增加到四十万追击官军，官军大败。薛仁贵跟吐蕃将领论钦陵缔结和约，才脱身回来，吐谷浑国被吐蕃吞并。薛仁贵叹息说：“今年是庚午年，降娄星当值，不应该到西方打仗，当年魏国的邓艾因此死在蜀国，我本来就知道必然失败。”下诏免除他死罪，革职除名为平民。
没过多久，高丽留下的军队叛乱，薛仁贵被起用为鸡林道总管。又因事获罪流放到象州，碰上朝廷大赦才回家。高宗念他建立过大功，就召见他说：“那年在万年宫，不是你，我将变成鱼。前些年消灭九姓铁勒，打败高丽，你的功劳最多。有人说以前你在乌海城下放掉吐蕃军队不攻打，因此招致失利，这是我既遗憾又疑惑的事。如今辽西不安宁，瓜州、沙州交通断绝，你怎能高枕无忧不替我指挥打仗呢？”于是任命他为瓜州长史、右领军卫将军、检校代州都督，率领军队在云州攻打突厥的元珍。突厥人问“：唐朝的将领是谁？”回答说“：薛仁贵。”突厥人说“：我听说薛将军流放到象州已经死了，怎能复生？”薛仁贵脱掉头盔去见他们，突厥人仔细一看大惊失色，都下马排队拜揖，渐渐逃走。薛仁贵乘势追击，大败突厥，斩杀敌军上万人，俘虏三万人，夺取的牛马相当于这个数目。
高宗永淳二年(683)，薛仁贵去世，终年七十岁。追认为左骁卫大将军、幽州都督，官府提供车马，护送灵柩返回故乡。