宇文士及别名仁人，京兆长安县人。
父亲名述，在隋朝官至右卫大将军。隋文帝开皇末年，凭借父亲的功勋被封为新城县公。文帝杨坚曾把他带进卧室，同他交谈，认为他是优异人才。他按诏令娶炀帝杨广的女儿南阳公主为妻，任尚辇奉御，随从炀帝巡视江都。因父亲去世守孝离职，期满复职任鸿胪少卿。
他哥哥宇文化及秘密策划叛乱时，由于他是炀帝的女婿，对他严守秘密，弑杀炀帝后，才封他为蜀王。
从前，宇文士及任奉御，高祖李渊任隋朝的殿内少监，和他有密切交往。在跟随宇文化及到黎阳时，高祖亲写诏书邀请他去。宇文士及也暗地派遣仆人秘密赶到长安，表白心迹，并进献了一只金环。高祖高兴地说：“我曾和士及共事，今天进献金环，这表明他要来了。”宇文化及的军事形势一天天紧迫，宇文士及劝他归附唐朝，宇文化及不听，他就和封伦借口要求去督运军粮。宇文化及很快失败了，这时济北的豪强大族鼓励宇文士及发动齐地的人众进攻窦建德，收复河北的土地，等待形势的发展，宇文士及没有采纳，就和封伦等人主动投奔长安。
高祖责备他说“：你兄弟二人率领要求打回京城的人马确定了进攻关中的方略，那时如果打败了我李家父子，还会放过我们吗？你现在能到哪儿去安身？”宇文士及道歉说：“按我的罪过是该处死，但是我从前在涿州，曾经和陛下在半夜里议论时局，后来又进献金环，希望用这个办法赎罪。”高祖笑着对裴寂说“：他和我谈论治国平天下的大业，至今六七年了，您诸位都在他的后头。”当时宇文士及的妹妹为高祖的昭仪，得到宠爱，因此受到亲近尊重，进授仪同三司头衔。跟随秦王李世民消灭了宋金刚，论功行赏，恢复了他在隋朝的新城县公封号，娶皇族寿光县主为妻，提升为秦王府骠骑将军。
随同消灭了王世充等叛军，晋封郢国公爵号。武德八年(625)，代理检校侍中，兼任太子詹事。
秦王登帝位时，他被任命为中书令，得到在益州收纳七百户租税的实封，以原有官职兼任凉州都督。当时突厥多次侵犯边境，宇文士及要树立威望镇守边关，每当出入，都要摆列气势浩大的警卫队伍，又一个劲地降低身份，尊重下级军民。有人告发他谋反，审查起来没有根据，调回朝廷任殿中监，因犯错误离京任蒲州刺史。主持政务崇尚宽松简略，人人心情舒畅。后来回京升任右卫大将军。太宗把他带进内宫交谈，有时半夜才出来，碰上他在家休假，往往派人催马召见他。宇文士及更加谨慎，他妻子曾问朝廷催他去干什么，他始终不应声。
太宗有一次观赏宫中一棵普通的树说：“这是一棵珍贵的树！”宇文士及就在旁边大加赞美起来。太宗板起脸来说“：魏征经常提醒我疏远花言巧语阿谀奉承的人，我还不知道指的是谁，现在我可相信他的话了。”宇文士及道歉说：“中书、门下、尚书三省的宰相们冒犯威严直言劝谏，弄得陛下手足无措。现在我有幸在您身边，不稍微将就一点儿，您虽然处在尊贵的天子地位，又有什么意思？”太宗的不满消失了。太宗又有一次用刀切肉，用饼揩手，递给宇文士及，时不时地瞅瞅他，宇文士及佯装没有看见，慢慢地吃着。他的机智颖悟都像这样。因为他是老臣，另外封他的一个儿子为新城县公。任右卫大将军七年，又任殿中监。
去世后，追认为左卫大将军、凉州都督，安葬在太宗预先为自己营建的昭陵墓地。宇文士及抚育小弟弟以及哥哥的遗孤，表现的兄弟友爱受到人们称赞。他乐于周济贫穷的亲戚朋友，而自己过分贪图享乐，吃的、穿的、用的、玩的，一定要挥霍浪费到极点。太常寺初拟谥号为“恭”，黄门侍郎刘洎辩驳说：“宇文士及家庭生活奢侈放纵，不能叫‘恭’。”就改谥号为“纵”。