宇文化及是宇文述的长子。生性凶恶阴险，不遵循法律制度，喜欢骑着骏马，挟带弹弓，在路上奔驰，因此，长安人称他为轻薄公子。隋炀帝为太子时，宇文化及常以千牛之职出入炀帝卧室内房。多次升迁至太子仆，因为接受贿赂，多次被免官。太子宠爱亲昵宇文化及，很快又复职，又令其弟宇文士及娶南阳公主为妻。宇文化及因此更加骄横，和公卿相处，言辞很不恭敬，许多人受其欺凌。看见别人有漂亮的女子和狗马珍玩，就一定要托人求得。经常和屠户商贩交游，从中取利。隋炀帝继位，宇文化及为太仆少卿，更加倚仗旧有的恩宠，贪婪骄横更甚。炀帝巡幸榆林，化及和弟弟智及违反禁令，和突厥人贸易交往。炀帝大怒，将宇文化及囚禁了几个月。回京城时，准备把他杀了再入城，已经剥下了衣服，辫好了头发，就要行刑时，因炀帝解救才把他释放，和宇文智及一并赐给宇文述做奴隶。宇文述死后，炀帝怀念他，起用宇文化及任右屯卫将军，宇文智及任将作少监。
当时，李密占据洛口，炀帝恐惧，留在淮南，不敢回京都。跟随炀帝车驾的勇猛果敢之士大多是关中人，长久客居旅途，见炀帝没有西归的意思，想谋划反叛归乡。当时，武贲郎将司马德戡统领骁勇果敢之士，驻扎在东城，听到士兵想反叛的风声，不知真假，就派校尉元武达私下秘密询问知情人，因而阴谋造反。司马德戡又与关系友善的武贲郎将元礼、直阁裴虔通互相蛊惑煽动说：“听说陛下想在丹阳筑造宫殿，人人都谋划着逃走。我想向陛下上言，恐怕还没上言就被杀掉了。如今，知道而不进言，后来发生了事情当有灭族之罪，不知该怎么办才好？”裴虔通说“：主上实际上就是这样。”司马德戡又对二人说“：我听说关中陷落，李孝常在华阴反叛，陛下把他的两个弟弟囚禁起来，准备都杀掉。我们这些人的家属都在西安，能没有这种忧虑吗？”裴虔通等人说“：正是恐怕家属早晚被杀，却又无计可施。”司马德戡说：“骁勇果敢之士如果逃走，可和他们一起逃离。”裴虔通等人说：“就依公所说的这样。”因而互相传递讯息，招纳引诱。又转告内史舍人元敏、鹰扬郎将孟景、符玺郎牛方裕，直长许弘仁、薛世良、城门郎唐奉义、医正张恺等人，日夜聚会赌博，结为生死之交，说话没有什么回避，在聚会之中就商议反叛之计，都互相赞同应允。当时，李质在宫禁中，令骁勇果敢之士守卫宫廷，宫中和外界交往通讯，谋划更为急切。另外，赵行枢先前与宇文智及有交往，勋侍杨士览，是宇文氏的外甥，二人一同把事情告诉宇文智及。宇文智及平常就狂妄悖逆，听说后非常高兴，就一同去见司马德戡，约定三月十五日一同举兵反叛，抢劫十二卫武的马匹，掠夺居民的财物西归。智及说：“不然。如今苍天实是灭亡隋朝，英雄四起，借机而行大事，这就是帝王大业。”司马德戡认为说得对。赵行枢和薛世良请求推化及为主，约定之后，才告诉宇文化及。宇文化及生性无能怯懦，刚听说此事，十分恐惧，面色改变，汗流浃背，很久很久才决定下来。
义宁二年(618)三月一日，司马德戡想告诉众人，担心众人不能一心，又生诡诈来威胁骁勇果敢之士，对许弘仁和张恺说“：你们都是良医，受国家支使，说出话来迷惑众人，众人必定相信。你们可以进入备身府，告诉认识的人，说陛下听说骁勇果敢之士准备反叛，酿造了很多毒酒，借助宴会的机会，把骁勇果敢之士全都毒死，只把南方人留在这里。这样，众人必定害怕，因此而反叛，没有不成功的。”这个月五日，许弘仁等人散布这些言论，骁勇果敢之士互相转告，谋划造反更加急切。司马德戡等人知道计谋已经实现，就在三月十日召集原来那些人，把想要造反的事情向众人说明。众人都伏地说：“只听从将军的命令！”这天夜里，唐奉义主持关闭城门，门上的钥匙都不取下来。到了夜里三更时分，司马德戡在东城内集合兵马，共有几万人，燃起大火和城外相呼应。炀帝听到有声音，问是什么事情。裴虔通谎称：“草坊被烧了，外边的人救火，所以声音很嘈杂热闹。”宫中和外界隔绝，炀帝相信了裴虔通的话。孟景和宇文智及在城外聚集一千多人，劫持候卫武贲冯普乐，一同布兵在城下大街小巷里抢劫。到了五更时分，司马德戡把兵交给裴虔通，将各个城门的卫兵换下来。裴虔通于是自开城门，率领几百名骑兵，来到成象殿，杀掉将军独孤盛。武贲郎将元礼就领兵冲入，宫中卫士都逃跑了。裴虔通继续进兵，推开左边的阁门，直入永巷，问道：“陛下在哪里？”有一美人从房中走出，手指西边说：“在西阁。”跟着前去捉拿炀帝。炀帝问裴虔通说“：卿不是我的旧友吗？有什么怨恨而造反呢？”裴虔通说：“臣不敢造反，只是将士想回故乡，奉陛下回京师罢了。”炀帝说：“就让你们回去。”裴虔通自己统率军队守卫。
到了天亮，孟景率领铁甲骑兵迎接宇文化及。宇文化及不知道事情的结果，浑身发抖不能说话，有人拜见，只是低着头依着桌案，回答说：“罪过。”这时，宇文士及在公主宅第，不知道此事。宇文智及派遣家僮庄桃树到公主宅第杀之，桃树不忍心杀他，抓来见智及，很久才被释放。宇文化及到了城门，司马德戡迎接拜见，领入朝堂中，称宇文化及为丞相。命令带炀帝出江都门见众叛军，因而又带了进来。派遣令狐行达在宫中把炀帝杀害。又把与己见不同的几十名朝中大臣抓起来，同时抓起来的还有诸王的外戚，不分老少一并杀害。只留下了秦孝王之子杨浩，立为皇帝。
过了十多天，抢夺江都人的舟船，由水路向西归去。到了显福宫，宿公麦孟才、折冲郎将沈光等人谋划袭击宇文化及，反被宇文化及杀害。宇文化及于是占据六宫，其自奉一切都像炀帝原来一样。常常在帐中面南端正而坐，有人汇报事情，闭口无言，不作回答。等到下牙床时，才把奏状收过来，和唐奉义、牛方裕、薛世良、张恺等人商议裁决。行至徐州，水路不通，又抢夺百姓的车辆和牛，得到二千辆牛车，都用来运载宫人和珍宝。铠甲兵器，都命令士兵背着。路途遥远，士兵非常疲劳，三军都开始怨恨起来。
司马德戡很失望，私下对赵行枢说：“你把我耽误得不轻！如今治理乱世，一定要借重英雄贤才。宇文化及平庸暗昧，事情必将失败，怎么办呢？”赵行枢说“：废掉他有什么困难的！”于是就和李孝本、宇文导师、君正卿等人商议，打算用一万多后军袭击杀死宇文化及，立司马德戡作为君主。许弘仁得知此事，秘密告诉宇文化及，把司马德戡和其党羽都抓起来杀了。领兵向东都洛阳进发，通守王轨献城投降。
元文都推举越王杨侗为君主，任李密为太尉，命令进击宇文化及。李密在清淇安营扎寨，和徐世勋用烽火相呼应。宇文化及多次交战不利，其将军于弘达被李密擒获，送到杨侗那里，投进锅里煮了。宇文化及粮食用尽，渡过永济渠，和李密在童山决战。就进入汲郡搜求军粮，又派遣使者拷打掳掠东郡的百姓官员，勒索粮食。王轨怨恨宇文化及，献城归顺李密。宇文化及非常害怕，自汲郡开始，准备夺取北面的州县。其部将陈智略率领岭南骁勇果敢之士一万多人，张童儿率江东骁勇果敢之士几千人，皆叛附李密。宇文化及还有二万兵马，向北逃往魏县。张恺和其部将陈伯谋划离开宇文化及，事情败露，被宇文化及杀害。心腹之人杀戮殆尽，兵力一天比一天少，宇文化及兄弟无计可施，只是互相聚会畅饮，欣赏女乐。醉酒之后，宇文化及责怪智及说：“我当初不知何事，任由你谋划，强行立我。如今到哪里都没有成功，背着杀害主上的罪名，天下人都不会接纳我们。灭族之罪难道不是因为你吗？”抱着两个儿子哭起来。智及大怒说“：事情成功的时候，不加责备。到了将要失败的时候，就想把罪名归于我。为什么不杀了我去投降窦建德呢？”兄弟之间多次互相争斗，说话没有长幼之分，酒醒后又饮，经常就是这样。
宇文化及自知必定失败，就叹息说：“人生固然会死，岂不做一天皇帝呢？”于是毒杀杨浩，在魏县自就皇帝位，国号许，建元为天寿，设置文武百官。进攻魏州的元宝藏，反被元宝藏打败，于是就向东北逃往聊城，准备招揽天下诸处贼兵。派遣宇文士及到济北，征求粮饷。大唐派遣淮安王神通安抚山东，神通围困宇文化及十多日，没有攻下，就退兵了。窦建德聚集全部兵力攻击宇文化及。在此之前，齐州贼帅王薄听说宇文化及有许多宝物，假装来投降。宇文化及相信王薄，和王薄一起居住守卫。到了这个时候，王薄引窦建德入城，擒获宇文化及，将其部属全部俘虏。先将宇文智及、元武达、孟景、杨士览、许弘仁等人抓起来，都一起杀了。于是用囚车把宇文化及载至大陆县城下，逐条宣布其弑主篡逆的罪行，将其和二个儿子承基、承趾一同斩首。把宇文化及的首级传送到突厥义城公主那里，在突厥宫庭枭首示众。宇文士及从济北向西回归长安。