高赹字昭玄，一名敏，自称是渤海..人。祖先因在北部边疆做官，死在辽东。曾祖父高詗，太和中从辽东回到魏国，官至卫尉卿。祖父孝安，曾任兖州刺史。
..父高宾，出仕东魏，官居谏议大夫。大统六年(540)，为避谗害弃官投奔西魏，独孤信用高宾为幕僚，赐姓独孤氏。独孤信被杀害，高宾和妻子儿女被徙于蜀。隋文献皇后因为高宾是她父亲的旧属，常常出入于高宾家中。高宾在政事上很机敏，外事果断。赐武阳县伯爵，历任齐公宇文宪府长史、骠骑大将军、开府仪同三司、襄州总管府司录，死于襄州。及高赹显贵后，开皇年间，追赠礼部尚书、武阳公，隘号为简。
高赹自幼聪明敏捷，有大器量，学涉文史，特别擅长辞令。当初，高赹孩提时，家有柳树，高约百尺，宛如伞盖。家乡父老们说“：这一家要出大贵人。”十七岁那年，周齐王宇文宪任命他为记室。袭父爵为武阳县伯，又升任内史下大夫。因平定齐国有功，晋升为开府。
隋文帝执政，平时就知道高赹精明强干，熟悉军事，智多谋广，想要把高赹召入自己府中。派遣邗公杨惠向高赹说明这种意思，高赹得旨后十分高兴，说：“愿效犬马之劳。即使杨公的事不能成功，也不怕灭族之祸。”于是任隋文帝府司录。这时，长史郑译、司马刘窻，都因奢侈纵欲被疏远，文帝更加中意高赹，视为心腹，尉迟迥起兵作乱，文帝令韦孝宽领兵讨伐，大军到了河阳，就没有人敢打头阵了。文帝因诸将不和，命令崔仲方监军，仲方因父亲在山东就推辞了。这时，高赹见刘窻、郑译等人都没有去的意思，就主动请命，正合文帝的意思。高赹受命出发，派人向母亲辞行说：“忠孝不能两全，儿上路时很悲痛。”到了军中，令人在泌水上建桥，贼兵在上游放下水阀，高赹事先令人用堵水的土袋防备。过河之后，焚烧浮桥，率兵力战，大破尉迟迥军。从军中回京，侍宴于卧室中，文帝撤掉御用的帷帐赐给高赹。擢升为柱国，改封为义宁县公，改任丞相府司马，更加得到文帝的信任。
文帝受禅即位，任命高赹为尚书左仆射、纳言，晋爵为渤海郡公。朝臣没有人能和他相比，文帝常常称他为独孤，而不称其名。高赹佯装避讳权势，上表请求辞职，位居苏威之下。文帝想成就他的美名，解除了高赹的仆射之职。过了几天，文帝说：“苏威高居前朝，高赹能够举荐贤才。我听说举荐贤才应该受到很高的奖赏，怎么能够让他辞官呢！”于是令高赹官复原职。很快又拜任左卫大将军。仍兼原职。突厥屡屡侵犯边境，为害边民，诏令高赹镇守边关。还朝时，赐马百匹，牛羊数千。兼任新都大监，朝迁制度多出自高赹。高赹每次朝见都坐在朝堂北边的槐树下，那棵槐树不成行列，有司准备把它砍伐掉。文帝特意命令不要砍伐，留下来给后人做个示范。文帝就是这样看重高赹。又升任左领军大将军，仍兼原职。母丧，为母守丧辞职，过了二十天，文帝令其复职处理事务，高赹痛哭流涕，推辞谦让，未获允许。
开皇二年(582)，长孙览、元景山等领兵讨伐陈国，文帝令高赹节制调度诸军。适逢陈宣帝死，高赹因为有不伐丧之礼，请求班师。萧岩叛乱，诏令高赹安抚江汉之地，深得人心。文帝曾经问高赹攻取陈国的方略，高赹说：“江北地寒，收获的时间迟；江南气候热，水田热的早。计算江南收获的季节，稍稍调集一些人马，虚张声势，假装进攻之势。陈兵必定屯兵防守，足可以误其农时。他们把兵聚集起来之后，我方就解甲归田，再三这样，陈兵习以为常。之后我方再调集兵力，他们必定不相信我方会进攻，在他们正在犹豫不决的时候，我方派大兵渡江，登陆作战，士气更加高涨。再说，江南土层浅，房屋多是用竹子茅草搭起的，储存食物，都不用地窖。秘密派遣人渡江，借风放火，等他们修建好后，再放火焚烧。这样做的话，用不了几年，江南的财力就会耗尽了。”文帝采用高赹的计谋，陈国因此更加穷困。
九年(589)，晋王杨广率师大举伐陈，用..为元率府长史，三军的行动皆由高赹裁断。陈国既平，晋王想纳陈后主宠姬张丽华。高赹说：“武王灭殷，杀掉妲己。如今平定陈国，不应该取张丽华。”就下令斩之，晋王很不高兴。大军还朝，因功加上柱国，晋爵为齐国公，赏赐丝帛九千段，确定食禄千乘县一千五百户。文帝犒劳他说：“公伐陈之后，有人说公要造反，朕已经把他杀了。君臣和睦，不是小人能离间得了的。”高赹又一次辞职，诏令不许。
此后，右卫军庞晃和将军卢贲等人，前前后后在文帝面说高赹的不是。文帝大怒，把他们都贬黜了。文帝于是对高赹说“：独孤公像铜镜一样，每磨一次，都更加明亮。”不久，尚书都事姜晔、楚州行参军李君才一起奏称水旱不调，罪过在于高赹，请求废黜，二人皆获罪免职。文帝和高赹更为亲密。文帝巡幸并州，留高赹守京师。还朝后，赐高赹缣五千匹，行宫一所作为庄舍。其夫人贺拔氏病死，文帝常遣使问讯不绝。文帝亲自到高赹宅第，赐钱百万，绢万匹，又赐给一匹千里马。文帝曾平静地命高赹和贺若弼说一说平定陈国之事，高赹说：“贺若弼先献十条计策，后来又在蒋山苦战破贼。我只是一个文官，怎敢和猛将论功劳大小！”文帝大笑，时论称赞高赹有谦让之德。不久，其子表仁娶太子杨勇之女，前后赏赐的物品很多，无法计算。
当时有荧惑星入太微垣，侵犯左执法。术士刘晖私下对高赹说“：天象对宰相不利，可修德以祈禳之。”高赹惊恐不安，把刘晖的话奏知文帝。文帝厚加赏慰。突厥侵犯边关，文帝命高赹为元帅，抗击突厥军。兵出白道，进入沙漠，遣使入朝请求援兵，近臣说高赹要造反，文帝没有同意增援，高赹也同样大破贼兵，得胜还朝。
这时，太子杨勇失宠，文帝有废立太子的意思，对高赹说：“有神告知晋王妃，说晋王必定享有天下。”高赹跪着说“：长幼有序，太子不可废。”文帝于是就作罢了。独孤皇后知道高赹志不可夺，阴谋除掉高赹。当初，高赹夫人死的时候，皇后对文帝说“：高仆射老了，死了夫人，陛下为何不替他再娶一个呢？”文帝把皇后的话告诉高赹，高赹流泪辞谢道：“臣如今已经老了，退朝后只是斋居读佛经而已。虽然陛下十分哀怜老臣，但若说到另娶妻室，不是老臣的愿望。”文帝于是作罢。到了现在，高赹的爱妾生下一个男孩，文帝听到后很高兴，皇后非常不高兴，说：“陛下还相信高赹吗？当初陛下想给高..娶妻室，高赹心里想着爱妾，当面欺骗陛下，如今他的诡诈已经露出来了。”文帝因此疏远了高赹。
适逢商议讨伐辽东，高赹坚决劝阻。文帝不听，任命高赹为元帅长史，跟从汉王杨谅征讨辽东，遇到阴雨疾役，大军不利而还。皇后对文帝说“：高赹当初就不想去，陛下勉强他去，妾本来就知道不会有什么结果。”文帝因汉王年少，把军队都托付给高赹。高赹认为深得信任，心怀公正，从来没有疑虑。杨谅的话多不被采用，非常忌恨高赹。回朝后，杨谅哭着向皇后说：“没有被高赹杀掉，就算是幸运了！”文帝听到后，更加愤愤不平。不久，上柱国王积因罪被杀，审讯的时候，有宫禁之事，说是在高赹那里得知的。文帝想定高赹的罪，听到这些十分震惊。这时，上柱国贺若弼、吴州总管宇文瞖、刑部尚书薛胄、户部尚书斛律孝卿、兵部尚书柳述等人，申明高赹无罪，文帝更加恼怒，把他们都交给有司处置。从此，朝中大臣再没有人敢说话。高赹终于连坐免官，保留爵号。
过了不久，文帝到秦王杨俊的宅第，召高赹来陪宴。高赹痛哭流涕，悲不自胜，独孤皇后亦相对哭泣，手下的人亦皆痛哭。文帝对高赹说：“朕不辜负公，公自辜负朕。”于是对侍臣说“：我对高赹胜似儿子，虽然有时不见，但常常像在眼前。自从他被解职，转眼就忘了，好像本来就没有高赹这个人一样。不可用自己要挟国君，自称天下第一。”此事刚过不久，高赹的属下上告高赹的阴谋之事，称“：其子表仁对高赹说‘：昔日司马仲达开始假装有病，不朝见天子，终于得了天下。公今遇此事，怎么知道不是福气呢？’”于是文帝大怒，把高赹囚禁在内史省审讯。宪司又奏高赹别的事情，说：“僧徒真觉曾经对高赹说：‘明年国家有大丧。’尼令晖又说‘：十七、八年，皇帝有大难。十九年就过不去。’”文帝听后更加恼怒，对群臣说：“帝王岂能凭强力而求。孔子有大圣之才，制定法律流传后代，难道不想为天子？天命不允许。高赹和他儿子说的那些话，自比为晋帝，是何种居心！”有司请斩高赹，文帝说：“去年杀了虞庆则，如今刚杀了王积，若再杀高赹，天下人会怎么说我！”于是就将高赹除名。
当初，高赹任仆射，其母告诫他说：“你的富贵已达到顶点，只是还有杀头的事，你要谨慎啊！”高赹因此常恐发生祸变。等到被除名，高赹面有欢欣，脸无恨色，以为灾祸已经免除。
炀帝即位，任高赹为太常卿。当时有诏令收周、齐原有的乐人和天下散乐。高赹奏道“：这种音乐早就废除了。今天征集，恐怕无识之徒弃本逐末，互相传授。”炀帝不高兴了。炀帝这时奢侈淫靡，沉湎声色，又开始修筑长城。高赹非常不满，对太常丞李懿说：“周天元因喜好音乐而灭亡，殷鉴不远，怎么能够再这样呢！”当时，炀帝对启人可汁恩礼过于优厚，高赹对太府卿何稠说：“这个外族人对中国虚实、山川险易所知甚多，恐怕成为后患。”又对观王杨雄说“：近来朝廷特别没有纲常法纪。”有人把这些话奏知炀帝，炀帝认为这是诽谤朝政，杀了高赹，并把他的几个儿子发配到边疆。
高赹有文韬武略，精通政务，承蒙文帝信任，竭尽忠诚，举荐贤良，以天下为己任。苏威、杨素、贺若弼、韩禽等人，皆是高赹举荐的，各尽其用，成为一代名臣。其余立功立事，亦是不可胜数。当朝执政近二十年，朝野人士无不赞服，没人议论是非，当时社会升平，靠的是高赹的力量。论者认为高赹是名符其实的宰相。高赹被杀，天下之人无不伤悼，至今仍为高赹鸣冤不止。所有的奇策良谋和时政方略，都是出自高赹之手，当时没有人知道这种情况。
高赹子盛道，官至莒州刺史，发配到柳城，死在那里；盛道弟弘德，封应国公，任晋王记室；次弟表仁，封渤海郡公，并徙于蜀郡。