阎毗，七岁继承父亲阎庆的爵位为石保县公。长大之后，仪表容貌矜持威严，十分喜好经史。曾向萧该学习《汉书》，粗通书中大义。会写篆书，草书和隶书更为擅长，成为当时的妙品。周武帝见了很高兴，命将清都公主嫁给他。宣帝即位，封他为仪同三司。
杨坚受禅称帝建隋，他靠技艺跟随东宫太子杨勇，多次用华丽的东西取悦于皇太子，因此很被信任，太子常常在隋文帝面前称赞他。不久，他被封为车骑将军，负责守卫东宫。隋文帝曾派高赹在龙台泽检阅军队，各军队伍多不整齐，惟有他指挥的这支队伍肃穆齐整。高赹奏报文帝，特赏赐给他丝帛以资鼓励。不久，任太子宗卫率长史，很快又封为上仪同。太子所赏玩的东西，大多是他送给的。太子被废除后，他因此被打了一百杖，与妻子都沦为官府的奴婢。两年后获免。
炀帝杨广继承帝位，大修军械武器。因为阎毗灵活工巧，让他练习旧有的技能，下诏封给他官职，不久任命他为朝请郎。根据他的建议，帝王乘坐的车轿的样式，多有改造。不久，提拔他为部郎。
炀帝曾大肆准备车驾，嫌从属的车子太多，对阎毗说：“先帝时，从属的车子只有十二辆，也能满足需要。现在定为八十一辆，用牛驾车，不足以增加礼乐典章制度，我也减去一些，究竟多少合适呢？”阎毗说：“我开始确定这个数目，与宇文恺一起参考旧例，根据汉代胡伯安、蔡邕等人的定议，属车为八十一辆。这个数字起始于秦，后来便成了定式。所以，张衡在他的文赋中说：‘属车九九。’天子的车驾，三分减一，为三十六辆，这是汉代的制度。另外，据南刘宋孝建年间有司奏议，说晋迁至江东，天子的车驾只有五辆，尚书令建平王刘宏说：‘天子的车驾有八十一辆，含义包括九国。三十六辆，是没有根据的。江东只设五辆，勤俭但不合礼仪。但是帝王按规定所需要的旗帜的数目，以及皇冠上的玉石，都用十二这个数字，现在应该沿用，设车驾十二辆。’先帝平定南陈，因此袭用南朝的制度。现在根据往古的制度，天子出行时的大驾按照秦制，小驾依据宋法，以有差别。”炀帝说：“何必用秦时的制度！大驾三十六辆为宜，法驾为十二辆，小驾除去。”阎毗精心探究过去的旧例，都像这一样。
长城一役，他总理其事。炀帝到北岳恒山祭奠，命他建立祭坛。不久，他任殿内丞，随从炀帝到达张掖城。高昌国国王到炀帝的临时住所朝拜，炀帝命阎毗持符节迎接，并将他护送到东都洛阳。不久，因母亲去世离职，丧期未完，朝廷便命他复职任事。炀帝准备发动征辽战役，从洛口开挖渠道抵达涿郡，以通漕运。阎毗奉命督管这项工程。第二年，兼任右翊卫长史，负责营建临朔宫。大军征讨辽东时，他以原来的官职领武贲郎将的职务，负责炀帝的护卫。这时隋军围攻辽东城，炀帝命他到城下宣读朝廷的谕旨，敌兵的弓箭纷纷射来，流矢射中他乘坐的马，他面色不变，意气昂扬，大声宣读完了才离去。他又迁任为殿内少监，兼领将作少监。后来，又随从炀帝攻打辽东。适逢杨玄感反叛，炀帝撤军，他随军到达高阳郡，去世。炀帝极为痛惜，赠封他为殿内监。