独孤信,云中人,本名叫如愿。北魏开始有四十六部,他的祖先伏留屯任部落大人,与魏室一同兴起。他的祖父独狐俟尼,正光时以良家子弟的身份从云中去镇守武川,因而在那里定居。父亲独孤库者,任领人酋长,从小便英勇豪迈,颇有节操信义,北州的人都很敬服他。

  独孤信容貌俊美,善于骑射。正光末年,他与贺拔度等人一起杀死卫可环,因此出名。后来,他被葛荣抓住。他正值青春年少,喜欢修饰服装,军队中都称他为独孤郎。..朱氏打败葛荣,命他为别将。他跟随大军征讨韩娄,单枪匹马向敌人挑战,捉拿住敌人的渔阳王袁肆周。后来因打败元颢的同党,被赐爵为受德县侯,迁任武卫将军。贺拔胜出镇荆州,上表要独孤信任他的大都督。贺拔胜的弟弟贺拔岳被侯莫陈悦害死,贺拔胜便命他入关招抚贺拔岳的余部。周文帝宇文泰统率贺拔岳的军队,宇文泰与他同为乡亲,从小关系亲密,见面后极为高兴,因而派他到洛阳请示朝廷。他到达雍州,朝廷派来的使者元毗又派他回荆州。不久被征入朝廷,魏孝武帝很重用他。

  孝武帝被高欢逼迫西迁,事情发生在仓促之间,独孤信单人独骑跟随武帝来到鏶间。孝武帝感叹地说“:武卫将军你能离开父母,舍弃妻子跟随我。世乱识忠贞,怎么能是虚妄之言呢?”将他晋爵为浮阳郡公。这时荆州虽然被东魏攻陷,人心仍然恋原来的朝廷。因而,朝廷便命他为卫大将军、都督三荆州诸军事,兼尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史,前去招抚怀柔那里的百姓。他到达后,东魏刺史辛纂领兵迫不及待迎战。独孤信挥兵进击,大败敌兵。西魏都督杨忠等人奋勇向前,斩杀辛纂,于是,三荆全被收复。

  东魏又派将领高敖曹、侯景等领重兵杀来。他认为敌我众寡悬殊,无法取胜,便率领部队投奔南梁。在那里住了三年,梁武帝才允许他返回。他的父母都在东魏统治下的山东,梁武帝问他回到哪里去,他答说事君不能有二。梁武帝被他的信义感动,送给他的礼物十分丰厚。

  大统二年(536),他来到长安,以亏损国威上书朝廷,表示谢罪。魏文帝将他的奏表给交尚书省讨论。七兵尚书、陈郡王元玄等人认为,他既经朝廷恩准投降,应赦免罪过,恢复官职。朝廷下诏任他为骠骑大将军,加任侍中、开府。不久,拜受领军将军。跟随大军收复弘农,攻破沙苑,改封爵位为河内郡公。在俘获东魏的兵士中有他的亲属,他才得知父亲去世的消息,便发丧举哀,换上孝服。不久,被起复任命为大都督,与冯翊王元季海进入洛阳,颍、豫、襄、广、陈留等地一起通款降服。大统四年,东魏将领侯景等人领兵围攻洛阳,他坚守金墉城,依据地势抗拒敌兵,坚持了十多天。直到宇文泰率援军到达鏶东,候景等人才退走。独孤信与李远为右军,作战失利,东魏便占有洛阳。大统六年,侯景进犯荆州,宇文泰命他与李弼进向武关,侯景退兵。朝廷便命他为大使,抚慰三荆百姓。

  不久,他被任命为陇右十一州大都督、秦州刺史。原先的守土长官昏弱无能,政令互相乖违。人们有了冤案,提出诉讼,也长年不能决断。他上任后,事情没有积压滞留的。对百姓用礼仪教育,以农桑劝导,数年之间,无论公私都富裕充实,无家可归的流人愿意归附的有数万家。宇文泰因为他的信誉远近驰名,所以赐名他叫信。大统七年,岷州刺史、赤水蕃王梁人山定举兵反叛,朝廷命他率兵讨伐。梁人山定不久被他的部下杀死,而人山定的子弟仍然收集余部抗拒官兵。独孤信便率兵进向万年,驻扎在三交谷口。叛兵拼死坚守州城,独孤信便诡称要攻取稠松岭。敌人没有想到官军会突然到来,便望风奔逃。独孤信率军追赶,直接来到岷州城下,叛兵全都出城投降。朝廷加封他为太子太保。

  邙山之役,西魏的军队失利。他与于谨率领散兵从东魏军队背后攻击,高欢正率骑兵追赶西魏的军队,背后受到惊扰,才停止追击,西魏的军队因而得以保全。凉州刺史宇文仲和占据州城,不接受别人前来代理。宇文泰命独孤信率领开府怡峰前去讨伐。宇文仲和据城固守,独孤信夜晚命诸将用冲梯攻打凉州城的东北,他亲率精壮士兵袭击城的西南,黎明攻克城池,擒获宇文仲和,俘虏六千民户送往长安。他因此被封为大司马。大统十三年,西魏大军南讨。当时因蠕蠕叛乱,朝廷命独孤信率军镇守河阳。大统十四年,他晋位为柱国大将军。积累前后的功劳,增加封赏,允许他将爵位回授给自己的儿子们。因此,二儿子独孤善被封为魏宁县公;三子独孤穆被封为必要县侯;四子独孤藏被封为义宁县侯,食邑各为一千户。五子独孤顺,被封为武成县侯;六子独孤瞓,被封为建忠县伯,食邑各五百户。他在陇右历时已久,请求回朝任职,宇文泰不同意。有从东魏来的人又告诉他母亲去世的消息,他立即发丧行守丧大礼。他向朝廷陈述自己的悲哀与痛苦,请求能按礼守完丧期,又不被允许。于是,朝廷追赠他的父亲独孤库者为司空公,追封他的母亲费连氏为常山郡君。大统十六年(551),他迁任为尚书令。文官制度建立,拜受为大司马。

  周孝闵帝即皇帝位,他升任为大宗伯,晋封爵位为卫国公,食邑一万户。赵贵被诛杀,他因为犯同谋罪被免官。没过多久,晋公宇文护也想杀死他,因他的名望太重,不想显示他的罪恶,逼迫他在家中自杀,时年五十五岁。

  他仪容俊美,胸有奇谋大略。宇文泰初开霸业,只有关中这一片地方。因为陇右形胜地险,所以派他镇守。他为当地百姓怀念,声名震动邻国。东魏将领侯景投奔南梁,魏收起草给南梁的文书,假称独孤信占据陇右,不听从宇文氏的号令,便说东魏“不用忧虑关西的西魏”,可以全力对付梁国,是用来吓唬梁人的啊。另外,他在秦州,曾因外出打猎天色已晚,骑马飞奔入城时,帽子微向一旁侧去。第二天一早,官吏百姓有戴帽子的,都因仰慕而模仿他将帽子侧向一旁。他就是这样被邻国和当地的官民所喜爱。