宇文护，字萨保，幼年时为人方正，颇有志气度量，特别被他的祖父德皇帝所喜爱。周文帝宇文泰率兵入关，他因年龄小没有跟从。普泰初年，他才从晋阳到达平凉，这时才十七岁。宇文泰的儿子们也都年幼，宇文泰便把家务交给了宇文护。在他管理下，家庭内外无不严肃静穆。宇文泰称赞他，认为他很像自己。宇文泰到达夏州，留下宇文护跟随贺拔岳。贺拔岳被害，宇文泰回到平凉，任命宇文护为都督，跟随自己打败侯莫陈悦。后来，因为迎立魏文帝元宝炬立功，他被朝廷封为永池县伯。他又跟着宇文泰打败窦泰，收复弘农，攻破沙苑，征战河桥，都建有军功。邙山之役，他被东魏的军队包围，依赖都督侯伏、侯龙恩救援，才突出包围。因作战失利被免去官职，不久又恢复原来的职务。大统十三年(547)，他晋封为中山公，十五年(550)，迁任大将军。他与于谨征讨江陵，率军直至江陵城下。等待大军到来后，包围江陵，一举攻克。归来后，他又率军讨平了襄阳的蛮族首领向天保等一万多人。朝廷刚实行文官制度，他被封为小司空。
宇文泰西巡，行至牵屯山患病，派人召宇文护到泾州。他见到宇文泰，宇文泰对他说：“我的病情这个样子，一定难于恢复，我的儿子都年纪幼小，天下的事情就交给你管理。”他哭着接受了叔父的命令。行至云阳，宇文泰驾崩，宇文护护送他的遗体到长安后才发丧。这时，接替周文帝事业的儿子年纪尚小，强敌压境，人心浮动。宇文护总揽朝廷内外，抚慰文武大臣，人心才稳定下来。早先，宇文泰经常说“：我得胡力。”当时人们不晓得所指何人，这时，人们理解为“护”字。不久，朝廷封他为柱国。宇文泰安葬完毕，宇文护认为天命归周，讽劝西魏天子禅让。北周孝闵帝宇文觉即皇帝位，封他为晋国公，食邑一万户。赵贵、独孤信等人密谋袭击他，他利用赵贵入朝的机会将其抓获，赵贵的同党都被诛灭。朝廷封他为大冢宰。
这时，司会李植、军司马孙恒等秘密勾结宫伯乙佛凤、张光洛、贺拔提、元进等心腹，游说闵帝，说宇文护不遵守大臣的礼节，应该除掉他。闵帝同意了，多次率武士在后园，作出要抓捕他的架势。宇文护多少知道了有关的消息，调李植任梁州刺史，孙恒为潼州刺史，想遏止他们的阴谋。后来，闵帝想念李植等人，常想召见他们，宇文护便谏止说：“天下最亲密的，都不超过兄弟。如果兄弟之间互相猜疑，别的人怎么可以亲近呢？只恐怕将我除掉后，奸佞们的目的便可以达到。不仅对陛下您不利，也会危害国家。”说着便哭了起来，过了很久才停止。闵帝对他仍然猜忌，乙佛凤等人越发畏惧，密谋得更加频繁，近日就要将他除掉。张光洛向他告密，他便召集柱国贺兰祥、小司马尉迟纲等人，把乙佛凤的阴谋告诉了他们。贺兰祥等都劝他废掉闵帝。这时，尉迟纲统领着禁军，宇文护便派他到宫中以议事的名义召见了乙佛凤等人，将他们一个个抓获，送到宇文护的家里。解散宿卫兵，派贺兰祥逼迫闵帝退位，将他囚禁在他原来住的官邸。
于是，宇文护把公卿大臣召集到自己家中，他对大家说：“先王为王业辛劳了三十多年，天下的贼寇还未平定，就已去世。我就像他的儿子，临终前他将朝廷大事托付给我。因为略阳公宇文觉是正出的长子，所以，我与诸位一起拥立他称帝，革去魏国，建立大周，他成为天下的君主。但是，他自即位以来，荒淫无度，亲近一群邪恶小人，疏远和猜忌骨肉兄弟，想把重要的大臣将领都杀掉。如果这个阴谋得逞，国家必然被颠覆。我如果死掉，有什么面目到地下去见先王！今天，我宁负略阳公，也不能有负天下！宁都公宇文毓年轻有为，道德卓异，仁孝慈爱，现在我想废去昏庸，拥立圣明，你们认为怎么样？”朝臣们都说“：这是您家里的事情，我们敢不惟命是听！”于是，将乙佛凤等人在门外斩首，并诛杀李植、孙恒。不久杀掉闵帝，从岐州迎回明帝，立他为帝。
第二年，朝廷封宇文护为太师，赐给他路车和冕服，封他的儿子宇文至为崇业郡公。这时将雍州刺史改为牧，也让他担任。还赐给他许多钟磬一类的乐器。
武成元年(559)，宇文护上表请求归政给天子。明帝同意，但军队的事情还委托给他负责。明帝聪明睿智，有见识和度量，宇文护很害怕他。有一个叫李安的人，因烹饪手艺好被宇文护宠爱，宇文护将他提拔为膳部下大夫。这时，宇文护命他在送给明帝的饭菜中加上毒药，明帝吃后去世。宇文护又立武帝宇文邕为帝，朝廷百官都听从他的指挥。
自从周文帝宇文泰任西魏丞相，建立左右十二军，归丞相府统领。宇文泰去世后，这些军队都由宇文护管辖，凡是有征发调动，非得有他的文书才行，他屯兵在京城，分布在皇宫各处。朝廷事情不论大小，都由他先行决断，再奏闻天子。保定元年(561)，朝廷命他为都督中外诸军事，太傅、太尉、司徒、司空、大将军都由宰相统管。有巴结奉迎宇文护的，说周公德高望重，鲁国建立了周文王的庙。把宇文护比为周公，提出也应该采用这个礼仪。于是，朝廷下诏在同州晋国相继建立德皇帝的庙宇，命宇文护祭祀。保定三年，朝廷下诏从今以后朝廷的诏书文诰以及各部司的文书里面，都不得直接称宇文护的名字，以表示对他特殊的礼遇。他上表坚决推让。开初，宇文泰创业时与突厥实行和亲，想互为犄角，共同打败高欢。这一年，宇文护派柱国杨忠联合突厥东伐北齐，攻破齐的长城，到达并州还师，准备后年再举进攻，以南北呼应，夹击齐军。北齐天子大为恐惧。
早先，宇文护的母亲阎氏与皇室的四姑，以及很多周朝大臣将领的亲属都流落在北齐，被囚禁起来。他任宰相后，常暗中派人寻找，都没有打听出音讯。这时，北齐允许送他们还朝，借此要求两国通好。保定四年，皇姑先回来。齐主认为宇文护掌握北周大权，仍留下他的母亲，以后再作打算。北齐便命人替他的母亲阎氏写信给他说：
“我回想过去，十九岁嫁到你们家，现在已经八十岁了。一共生下你们兄弟姐妹三男二女五个人，今天我的面前却见不到一个。说到这里，悲入肌骨。幸赖齐皇恩惠关怀，仍可安度衰暮之年。仍可以与你的姑母杨氏，以及你的叔母纥干、你的嫂子刘氏、你的妻子等人住在一起，颇感安适。只是耳朵多少有些毛病，大声说话才能听见，行动饮食，幸好还没有多大亏损。
“你与我分别的时候，年龄还小。以前家里的事情，也许不太清楚。过去我们住在武川镇，生下你们兄弟三人，老大属鼠，老二属兔，你属蛇。鲜于修礼起兵时，我们全家大小先在博陵郡居住，接着想移向左人城。到了唐河北，被定州的官军打败。你的祖父及二叔都在当时阵亡。叔母贺拔氏和她的儿子元宝、你的叔母纥干和儿子菩提，连我和你一共六人，一同被捉拿到定州城。没有多长时间，将我和你送给了元宝掌，贺拔、纥干都被分散处置。元宝掌的军营在唐城内，停了三天，他掠得的男夫女妇有六七千人，都送往京城。我和你都在被押送的人里面。到了定州城南，晚上住在同乡人姬库根的家里。蠕蠕族的奴仆看见鲜于修礼军营的篝火对我说‘：我现在到咱们的军队中去。’回到军营，便告诉他们我们都在这里。第二天早晨，你的叔父领兵前来截击，我和你等人得以回到军营。当时你十二岁，和我骑一匹马随着军队行进，你还能记得这些事情的经过吗？后来，我们住在寿阳。这时，元宝、菩提和你姑母的儿子贺兰盛洛，连你一共四人同学读书。请的教师姓成，对人十分严厉凶狠。你们四个人经过密谋想加害他，我和你的婶母听说后，各抓住自己的孩子打了一顿。惟有贺兰盛洛没有母亲，所以没有被打。后来，..朱天柱被打败，贺拔阿斗泥在关西，派人迎接家小。你的叔父宇文泰也派奴仆来富迎接你和盛洛等人。你当时穿着红绫子做的袍子，腰里束着用银器装饰的带子；盛洛穿着紫色带有用绸子结成的彩球的通身长袍，袍子的里是用黄绫做的。你们一起骑着骡子同往关西。盛洛比你小，你们三人都喊我为阿摩敦。这件事，你应当记得很清楚。今天，寄给你小时候穿的锦袍一件，收到后应仔细检看，要理解我含茹痛苦与悲愤，已经有好多年了。
“世间的禽兽和草木，还母子相依，不分不离。我有什么罪，与你长时间分隔！今天又有什么福分，让我能将要见到你！世间的东西，只要想法追求就能得到；母子分处两国，哪里可以看到这种情况！虽然你贵极王侯，财富比高山和大海还多，可还有一个八十岁的老母亲孑然一身，飘泊在千里之外，死亡就在旦夕之间，不能暂时见上一面，不能一起过上一天，天气寒冷得不着你送来的棉衣，腹中饥饿得不到你送来的饭食，你虽然极荣极贵，光耀世间，但要你这个儿子又有什么用呢？对我又有什么益处呢？今天以前，我得不到你的供养，事情已经过去，不必论说。今天以后，我衰残的生命都系在你的身上。上有苍天，下有厚土，中有鬼神，不要认为冥府蒙昧，可以欺负。
“你的杨氏姑母虽在炎天盛暑，还能出发还国。关、河阻隔，千里迢迢。你们分离多年，如照常体写信，考虑你会疑惑，所以信中常举事实，又写上我的姓名，你应当理解这个道理，不要感到奇怪。”
宇文护十分孝敬老人，得到书信不胜悲痛，左右的人都不忍心看到他痛苦的样子，他给母亲写回信说：
“天下分崩离析，我们母子遭遇战乱带来的灾祸，儿子我远离你的膝下，匆匆已有三十五年。人一生下来都知道母子间的亲情，谁知道萨保我这样的不孝顺！过去的祸殃，积留的罪恶，只有应该成为过去，怎么能料到战乱带来的灾难，一直加在我慈母的身上！母亲的立身行事，不辜负一事一物，神明有知，应该哀怜。儿子身为公侯，母亲却为俘虏，我天热时不能看见母亲受热，天冷时不能看见母亲受冷，衣服不知道有还是没有，吃饭不知道能否吃饱，音讯渺茫，就好像在天地之外，无法听到您的消息。我因思念母亲日夜悲泣痛苦，泪水流干，继而双眼流血。自认为怀着极大的冤屈了却一生，死后如能有知，希望能在九泉之下拜见母亲。不料想齐朝解除罗网，送来这令人兴奋的好消息，摩敦、四姑你们都可获得释放。刚听到齐主的旨意，我灵魂清爽，好像要飞出体外，对天狂号，对地叩拜，无法控制自己。四姑已蒙齐国礼貌护送，平安归来，我在这一月的十八日在河东拜见了她。远远地一看见她，我就悲痛得肝肠好像要崩裂一样。但是，由于离别多年，生死阻隔，刚开始见面，嘴里不忍心叙述几十年的分别之苦。她只叙述齐朝宽宏大量，常对你们施以恩德，说她与您虽然被幽禁宫中，却受到优厚的礼遇。现在来到邺城，齐主的恩遇更加隆重。接到您的来信，聆听到您的训教，您极尽悲愤，详细地叙述家事。还没有读完，我的五脏六俯就有如刀割一般。信中所叙述的事情，没有一件敢于忘怀。您年纪高迈，又加上心情忧伤苦恼，常说饮食减少，记忆多有遗漏。捧读来信，叙述得条贯分明。读完后我一则以悲，一则以喜。当我们家乡遭受战乱的时候，我年龄才十多岁，左邻右舍的一些旧事，我还能记得；更何况自己家里遭受的祸难，与亲人们流离失所的情况呢？与您辞别时的情景，以及您前后对我的教训，记忆犹如刻入肌骨，常在心里萦绕。
“天下长期动乱，四海板荡横流，太祖因时乘势，占有关西；齐朝应运趋时，拥据山东。两河三辅之地，各自都遇到上天赐给的机会。追溯各自的事迹，不是互相敌对。太祖去世时，天下尚未平定，我是我们这一辈中年龄最大的，亲自接受太祖的遗命。虽然身负重任，应当忧虑自己的职责。但到岁首庆贺时，子孙们都站满了大庭，环顾他们，想到您的处境，心中极为悲哀。情绪纷乱，没有心情担负这重大的责任，实在是有负太祖的在天之灵。齐朝霈然有如雨露的大恩大德，我们都已沐浴满身。爱敬之心，施与给别的人。草木有感激之心，禽兽和鱼类也会报答别人的恩泽，更何况是人呢？谁会不对此铭刻肺腑，感恩戴德？于国于家，都把信义作为根本，我估计您归来的日期指日可待。那时，我就可以拜见您慈祥的容颜，了却终生的愿望。骨肉间的生死分离，怎能超过今天的恩德？就是让山岳负载，也难以载完。
“两国对立，按理不应该互通书信。我朝天子因齐朝不断绝我们母子的恩情，也允许我写信奉答。不料想今天得以互通音讯，提笔趴在纸上哭泣，每句话都无法表达我对母亲的思念之情。蒙您寄来我与您分别时留下的锦袍的衣面，年岁虽然久远，却依然熟识，我拿着它，不禁悲痛哭泣。至于拜见母亲，我在等待着您的归来，您知道我的心是多么急切！”
齐朝不立即送回他的母亲，又重新给宇文护写信，并要他重新回信。他回信后，双方书信往返，以至于连续多次，而他的母亲竟没有被送回。朝臣们议论，认为北齐失信，命有司送公文给北齐。公文还没有送，他的母亲已经归来。北周举朝欢庆，朝廷为此大赦天下。他与母亲分别多年，一朝相见，凡所奉给母亲的都极尽豪华。每到夏天的伏日，冬天的腊日，周武帝都率领所有的亲戚，向宇文护的母亲行家人的礼节，举杯献酒，祝她长寿。荣华富贵已到极点，自古以来都没有听说过。
这一年，突厥又率领军队按期会合，准备联合进攻齐朝。宇文护因为母亲刚被齐国送还，不想马上就出发。但又担心失信于突厥，不得已，便请求东征。九月，朝廷下诏征发二十四军，以及左右厢的奴隶，秦、陇、巴、蜀一带驻防的士兵，各藩属国的兵士共二十万人。十月，武帝在庙庭授予宇文护斧钺。军队进至潼关，宇文护便派柱国尉迟回为前锋，大将军权景宜率领山南兵进向豫州，少师杨..进向轵关。宇文护连结营寨，逐步向前推进，在弘农驻扎下来。尉迟回包围洛阳，柱国齐王宇文宪、郑公达奚武等在邙山安下军营。宇文护本来就缺乏战略头脑，这次出兵又不是出于他的本愿，所以，军队出发虽然很久，却没有取得什么胜利。因为出师无功，他与各位将领伏首请罪，武帝没有责难他。天和二年(567)，他的母亲去世。不久，朝廷下诏命他不再守丧，到朝廷任事。天和五年，朝廷赐给他只有诸侯王公才能陈列的轩悬乐器和六佾之舞。
宇文护为人十分宽厚平和，然而，在大的问题上他都不甚明白。他自认为建立了功勋，长时间掌握国家的权柄，但任用的人都很不恰当。加上皇室诸子贪婪残忍，僚属们为所欲为，无不为政肆虐，残害百姓。武帝因为他专权凶暴怠慢，暗中与卫王宇文直密谋想除掉他。天和七年三月十八日，宇文护从同州归来，武帝在文安殿接见他完毕，引他到含仁殿拜见皇太后。先前，武帝在宫中接见他，常行家人的礼节。他拜谒皇太后，太后必定赐给他座位，武帝常侍立在旁边。这时，他准备进入殿中，武帝对他说“：太后年事已高，颇好饮酒，很多亲属拜谒她。她常因饮酒不让引进。喜怒有时也不正常。劝阻她，又不被采纳。望兄长你今天能劝劝她。”说着从怀中掏出一份《酒诰》交给他，说：“用这个劝谏太后。”宇文护进入含仁殿，按照武帝的要求，将《酒诰》读给太后听。没有读完，武帝用玉..从背后猛力击他，他倒在地上。武帝又命宦官何泉用御刀砍杀他，何泉恐惧，却不能砍伤他。当时，卫王宇文直事先藏在殿内，便跳出来将他杀死。
最初，武帝想除掉宇文护，王轨、宇文神举、宇文孝伯都参与了预谋。这一天，王轨等人都在外边，没有人知道这件事。杀死宇文护后，武帝召见宫伯长孙览等人，命他们立即逮捕宇文护的儿子、柱国谭园公宇文会、大将军莒国公宇文至、崇业公宇文静、正平公宇文乾嘉，以及宇文乾基、宇文乾光等人，连同柱国侯符侯龙恩、龙恩的弟弟大将军万寿、大将军刘勇、中外府司录尹公正、袁杰、膳部下大夫李安等人，都在殿中被杀害。齐王宇文宪说：“李安出身皂隶，只是管理厨房罢了，不值得杀戮。”武帝说：“你不知道啊，世宗的去世，就是他在饭中下毒害死的。”十九日，武帝命公布宇文护等人的罪状，大赦天下其他囚犯，将天和七年(572)改为建德元年。宇文护的嫡长子宇文训任蒲州刺史，这天夜晚，派柱国、越公宇文盛赶快镇守蒲州，将宇文训调回京城，行至同州被赐死。宇文护的长史叱罗协、司录冯迁，以及他所信任的人都被免去官职，除去名籍。他的儿子昌城公宇文深出使突厥，朝廷派开府宇文德带着玺书将他就地处死。建德三年(574)，朝廷下诏恢复宇文护以及他的儿子们先前的封爵，给他赐号为荡，并改葬他处。