裴肃,字神封,品格高洁,多才多艺。少小与安定的梁毗志同道合,关系密切。天和年间,被举荐为秀才。逐步升迁,任御正下大夫,以行军长史的职务跟随韦孝宽征讨淮南。周宣帝宇文斌贝任杨坚为丞相,裴肃听说后感叹道:“武帝靠雄才大略平定天下,他坟上的土还没有干,却一旦变革,难道是上天的意思吗?”隋文帝杨坚听了很不高兴,因此他被免职回家。开皇五年(585),朝廷任他为膳部侍郎。历任朔州总管长史、贝州长史,都被称为有才能的官吏。

  仁寿年间,裴肃见皇太子杨勇、蜀王杨秀、左仆射高赹都被罢黜,便派人给朝廷上书,说:“高赹是天赐的良才,国家的元勋,辅政的大臣,希望能记住他的大功,忘掉他的小过。两位被贬为庶人的皇子,如不革心洗面,希望能封给他们一个小国,观察他们的所作所为,如果弃恶向善,就逐渐扩大他们的封地;如果怙恶不悛,再将他们贬谪也不算晚。”奏书到达文帝那里,文帝对杨素说:“裴肃如此关心我的家事,也是出于一片至诚啊。”于是,征调裴肃入朝。皇太子杨广听说后,问左庶子张衡:“让杨勇改过自新,想干什么?”张衡答道:“看裴肃的意思,是想仿效吴太伯和汉代的东海王吧!”杨广十分不愉快。裴肃到京城,在章含殿拜见文帝。文帝对他说:“我虽贵为天子,拥有天下,但后宫的嫔妃,不过只几个人。我的儿子自杨勇往下,都是同母所生,不是出于对他们的爱憎,才任意废立。”并说杨勇不能再被立为太子。不久,文帝将他罢官遣送回家。没过多少日子,文帝驾崩,炀帝继位,裴肃长时间不被任用,他也干脆闭门不出。

  后来,朝廷当政者认为岭南偏远,根据炀帝的意思授给裴肃永平郡丞的职务。裴肃在任上兢兢业业,很受蛮族人的欢迎。一年多后死在任上,蛮夷们怀念他,在鄣江边为他立庙祭祀。