薛聪，字延智。为人端方正直，处世明于事理，颇有见识。善于保持自己美好的品格，不随便与人交游相处。虽然独处一室，也终日严肃庄重，看见他的人无不肃然起敬。薛聪博览群书，精力旺盛，超过常人。至于对古人过去的言行事迹，大多进行研究探求。论争辩答，随口应对，更是他的长处。父亲去世，他在墓侧建起茅庐，哭泣哀号之声，使行路人听了都感到酸楚。兄弟间淳厚和睦，而家教却十分严厉，他的弟弟们做错了事情，也常常免不了受他的杖责，兄弟们相处十分肃穆。不到二十岁，薛聪已被征辟为州里的主簿。
太和十五年(491)，他脱去布衣，任著作佐郎。当时，魏孝文帝注意在门阀世族中选用官吏，并根据出身确定官阶。士大夫们出仕做官，最多只能享受奉朝请的待遇，薛聪一开始就被授予著作佐郎，因而被时论称颂。以后，又升任书侍御史。他纠参弹劾朝廷中的错误行为，从不回避势族权要。孝文帝想放宽或谅解的人和事，薛聪往往据理争辩。孝文帝常常说：“我见到薛聪，不能不感到畏惧，更何况其他人呢？”从此，豪门贵戚威风收敛。他累次升迁，官至直阁将军。又兼任给事黄门侍郎、散骑常侍，直阁的职务照旧。
薛聪深为孝文帝所赏识，不但表面上用很高的礼遇对待他，而且内心里也把他当作心腹看待。保卫皇宫的禁军，委托他来统领。所以，孝文帝在世时，他一直兼任直阁将军。群臣们退朝之后，薛聪经常留下来陪着孝文帝，谈论起来不分白天黑夜。时政的得失成败，都参与运筹谋划。他常向孝文帝提出建议和批评，也大多被采纳。他办事深沉细密，外表难测高深。孝文帝想给他加官晋爵，他坚决推辞，不愿接受。孝文帝也体谅他的良苦用心，对他说：“你的天赐的爵位很高，根本不是我赐给你的爵位所能使你荣耀的。”又授予他羽林监。
孝文帝曾与朝臣们议论天下的姓氏、地理和人物，同薛聪开玩笑“：人们都说你们薛姓是蜀地人，果真是蜀地人吗？”薛聪回答说：“我的远祖薛广德，世代在汉朝做官，当时人们称薛姓是汉人。我的九世祖薛永随刘备入蜀，人们又称薛姓是蜀地人。我现在侍奉陛下，是胡虏的薛姓而不是蜀地的薛姓。”孝文帝听了并不生气，拍着手说：“你自可以表明不是蜀人，为什么又挖苦我呢？”薛聪气得摔掉手中的兵器离去，孝文帝替他辩解说“：薛羽林监喝醉了啊。”他被孝文帝的知遇如此厚重。
太和二十三年(499)，薛聪跟随孝文帝南征，兼任御史中尉。宣武帝即位，他被任为都督、齐州刺史。为政廉明清静。死在齐州，官吏百姓为了怀念他，留下他坐的椅子以表示对他的爱戴。