杜预字元凯，京兆杜陵人。祖父杜畿，是魏尚书仆射。父亲杜恕，是幽州刺史。杜预博学多所通晓，明于国家兴废之道，常说：“立德是我不能做到的，立功立言差不多可以做到。”当初，杜预的父亲与宣帝司马懿不和，被幽禁而死，所以杜预长久不得调升。
文帝嗣位，杜预娶文帝的妹妹高陆公主为夫人，开始拜为尚书郎，继承祖父丰乐亭侯的爵位。在职四年，转为参相府军事。钟会伐蜀，以杜预为镇西长史。钟会谋反，他的僚属官佐都被害，只有杜预靠他的智慧得免于祸，增加封邑一千一百五十户。
杜预与车骑将军贾充等制定律令，完成之后，杜预为律令作了注解，并向皇帝上奏说：“法律是判决案件的准绳和范例，并不是详细探究事理和人性的书，所以文字简约而例子明显，允许做的和禁止做的都省约简要。例子明显则人们容易看到，禁令简要则人们不易犯法。容易看到的人们就知道回避，不易犯法则刑法就会少用。刑法之本在于简要明显，所以必须审订名分。审订名分不要拘于细微末节。古代的刑书铭刻在钟鼎上，铸在金石上是为了堵塞与刑法相违背的规定，避免执法人巧使舞弊，滥作解释，现在我所注的是将刑法的内容提纲挈领，区分名分。使用法的人按照名例审定取舍，循绳墨之直，避免像折薪一样随意砍削。”皇帝下诏，将此律令与注解颁布于天下。
泰始年间(265～274)，为河南尹。杜预以为京师是教化天下的基点，由近到远，凡施政行文，务必以国家大政方针为准。杜预受诏命制定了升降赏罚官吏的考核条例，大致内容是：“臣闻上古之政，主要是顺应自然，自己有虚心诚意，人民相应地也会信赖顺从，自己心神通畅，天下的事就会顺理成章。后世淳朴之风渐散，表彰美的，显示恶的，设官分职，颁赐爵禄，宣布六典，详细考察。然而还要依靠明哲的辅臣，安置忠贞的有司，使名位不得超过他的功劳而独擅美名，也不得使功劳被隐蔽而与名位不符，为政者都能咨询采纳各方面的意见。到了末世，不能以大道治国，而求助于稠密细碎的法律条文，心有疑就相信耳目，怀疑耳目就相信书简。书简愈繁，官方愈伪，法令愈明，巧饰愈多。昔日汉代刺史，岁终也向朝廷上奏，不制定考核条款，只粗略举出官吏的清浊。魏朝建立考课制度，继承了汉代京房的遗意，条文十分细密。然而由于条文细碎而违背大体，所以历代都行不通。不若重申唐尧的旧制，去密而就简，则简明而易行。顺应万物之理，心领神会，善恶存于人心。抛开人而专用法，则会伤害理。现在考核荐举优劣，莫若委任明达的官员，使各自考核自己辖区的官吏。任职一年以后，每岁挑优者一人为上等，劣者一人为下等，统计以后报于朝廷。这样考核六年，主办此事的人总集案卷，那些六年都是优的提拔任用，六年都是劣的上奏免官，那些优多劣少的仍旧录用，劣多优少的降职。现行考核的品位，所指对象不一样，标准确实有高有低。若照标准高的条文取为优，照标准低的条文就不能评优，主持此事的应当衡量轻重，略微下降，不必尽扣法律条文。己丑诏书认为考课制度难以实行，可听凭典型例子，推荐例子的理由根据，也是来自舆论风声。过六年突然来一次推荐，升降赏罚没有平时的依据，这又不是古代进行三年一考的意思了。现在每年一考，优积多者可以升，劣积多者可以降。以士人君子之心衡量，没有在原职六年六次罢黜清廉有能者，六次进用劣下者。监司也会随时弹劾这些人。如令上下公开互相包容过错，这会使清廉之议颓丧，对官吏的升降也无所取。”
司隶校尉石鉴因为与杜预有宿怨，上奏弹劾杜预，被免职，当时胡虏侵扰陇右一带，皇帝以杜预为安西军司，给兵三百人，马百匹。到达长安，又加秦州刺史、领东羌校尉、轻骑将军、假节等职衔。当时胡虏兵强盛，石鉴为安西将军，使杜预出兵击胡虏。杜预以为胡虏乘得胜之势，马匹肥壮，而官军孤悬敌境而又困乏，应积蓄力量以待时机，春天才能进讨，因而陈述了五不可、四不须的意见。石鉴大怒，又奏杜预擅自修饰城门官舍，使军队困乏，派御史槛车将杜预囚送廷尉。因为杜预妻是公主，符合刑法中八种减刑的条件，判定以侯爵赎其罪。此后陇右的军事情况和杜预分析策划的完全一样。
当时朝廷上下都认为杜预有筹划策略的才能，又值匈奴统帅刘猛举兵反晋，占领并州西部及河东、平陽一带，皇帝下诏让杜预以散侯的身份在宫中出谋划策，不久又拜为度支尚书。杜预上奏建议籍田和安边政策，讨论处理军国要事。又作人排新器，兴常平仓，定谷价，计算盐运，制订考课制度。类似这样内以利国外以安边的建议有五十多条，都被皇帝采纳。石鉴从军中回京师，报功不实，为杜预所弹劾，二人遂互相仇恨，有时大吵大闹，为此两人都免了官，杜预保留侯爵，兼原来的职务。几年之后，又拜为度支尚书。
元皇后的陵墓将迁到峻陽陵。按旧丧制，安葬以后，皇帝和群臣即可以脱孝服。尚书上奏，认为皇太子也应脱孝服。杜预提议“皇太子应守古代丧制，服丧三年”，皇帝听从了这个意见。
杜预以为时历有差错，与晷度不合，制订了《二元乾度历》上奏皇帝，推行于世。杜预又以为孟津渡口不安全，渡船常有翻没的危险，请求在富平津建桥。议论此事的人以为殷和周的都城都靠近孟津，历代圣贤都不曾在此建桥，必然是这里不可建桥。杜预说：“造舟为梁，就是建河桥。”桥建成以后，武帝带着百官到桥边举行宴会，举杯向杜预祝酒说：“不是你，此桥是不能建成的。”杜预回答说：“不是陛下的英明，臣也不能施展微小的技巧。”周朝太庙里的欹器，到东汉时还放在皇帝御座旁，汉末大乱时失踪，形状和制作方法也失传。杜预发挥自己的创造才能，制成一个欹器送给武帝，武帝非常赞叹。咸宁四年(278)秋，连绵大雨，又发生蝗灾，杜预上疏陈奏了很多要事，这些事载于《食货志》。杜预在宫中七年，斟酌处理国家大事，不可胜数，受到朝野的赞美，号称“杜武库”，是说杜预心中无所不有。
当时武帝秘密制订了灭吴计划，而朝臣议论多有不同意见，只有杜预、羊祜、张华与武帝意见相合。羊祜病重时推荐杜预代替自己的职务，因而以本官假节行平东将军，兼征南军司。羊祜死后，杜预拜为征南大将军，都督荆州诸军事，赐给追锋车和第二驸马。杜预到任后，修缮甲兵，耀武扬威，选拔一支精锐军队，袭击吴西陵督张政，大破张政军。因有功增封三百六十五户。张政是吴的名将，占据要害地方，因无防备而失败感到羞耻，不把失败受损的实情报告吴主孙皓。杜预想离间吴主与边将的关系，向朝廷上表，把俘获的吴军归还给孙皓。孙皓果然把张政召回，派武昌监刘宪代替他。所以大军临吴境时，吴国将帅徙移变换，造成动荡不安的形势。
杜预安排妥当以后，就请示伐吴的时间。武帝答复待明年大举伐吴，杜预上表陈述伐吴的理想计划，他说：“自闰月以来，吴贼只是严加戒备，没有调兵到上游。以常理和形势推断，吴贼已穷于计谋，力不能东西两全，必先护上流，尽力保住夏口以东，以苟延残喘，没有理由把更多的兵力调到西境，让国都空虚。陛下过于听信朝臣之计议，因而便放弃灭吴大计，放纵敌人就会给自己带来灾祸。这确实是国家的长远大计，假如实行这个计划会失败，不实行也是可以的。为事情制订计划当然务求完善牢靠。如果成功，则会开辟太平的基业；不成功，不过费些时光，为什么就不肯试一试呢？如等到后年，天时人事变化无常，臣恐那时会更加困难。陛下平时的意见，是分别命臣等随边界进军，各军的进退要东西同步，这是万全之举，没有倾败的顾虑。臣对这些是明了的，不敢以自己的暧昧见解带来不良后果。望陛下明察。”杜预在一月之内又向武帝上表说：“羊祜与朝臣意见多不同，不事先与朝臣筹划，而秘密与陛下施此计，这就更加有不同意见。凡事都应该把利与害作比较，今行此计划，十之八九有利，其余十之一二至多无功而已。那些认为这个计划必然破败的形势并不存在，只是此计划不是出于他们自己，有功也没有自己的份儿，耻于收回不愿战的意见，所以抱住原来的主张不放。近来朝廷事无大小，异议蜂起，虽然各人的想法不同，也多由于依仗陛下的恩宠而不顾国家前途，轻率地表示不同意见。昔日汉宣帝议赵充国所上表，实施以后成功，宣帝斥责那些持异议的人，这些人都叩头谢罪，这样是为了堵塞异端。自今秋以来，讨贼的好形势已很明显。如今日中止行动，孙皓恐怖而生他计，或迁都武昌，修好江南诸城，使其居民远迁，城不可攻，野无所获，把大船集中在夏口，则明年攻吴计划就来不及了。”当时武帝正与中书令张华下棋，杜预的表到了，张华把棋推开说：“陛下圣明神武，朝野清静，国富兵强，号令如一。吴主荒婬骄奢而暴虐，杀害贤能。当今伐吴，不费功夫即可成功。”武帝即答应了杜预的伐吴计划。
杜预在太康元年(280)正月，陈兵于江陵，派遣参军范显、尹林、邓圭、襄陽太守周奇等，率兵沿江西上，授给节度之职，一旬之中，连克城邑，都和杜预策划的一样。又派遣牙门将管定、周旨、伍巢等，率奇兵八百，驾船夜渡长江，偷袭乐乡，树起很多旗帜，在巴山点起火，然后出击要害之地，奇取吴贼指挥中心。吴都督孙歆震惊害怕，给伍延写信说：“从北方来的晋军，真是像飞过长江一样。”吴地男女投降的有一万多人。周旨、伍巢等在乐乡城外埋伏，孙歆派兵抗拒晋将王氵睿，大败而还，周旨等率伏兵跟在孙歆败军后面入城，孙歆没有发觉。直至军帐下，俘获孙歆而还。所以军中编了个歌谣说：“以计代战一当万。”于是进逼江陵。吴督将伍延假称请求投降，而仍在城墙上列兵防守，杜预攻下了江陵城。长江上游已经平定，于是沅湘以南直至交趾广州，吴之州郡都望风归顺，奉送印绶。杜预仗节以皇帝诏命安抚降者。总计斩杀及俘虏吴都督、监军十四，牙门将、郡守一百二十多人，又借此兵威，迁徙将士及屯戍人家以充实江北。南郡故地都安置了地方官，荆州大地安宁有序，吴人投奔而来的，像归家一样。
王氵睿先上表说得了孙歆的头，接着杜预将活孙歆送到京师，洛陽人都当着一个大笑话。当时各路军将领聚会商量灭吴之事，有人说：“已有百年经历的吴寇，难于一下子灭掉。当今酷暑即将到来，将会有雨涝，生瘟疫，应等到冬天大举进攻。”杜预说：“昔日乐毅借助于济西一战而并吞强齐，今我军威已振，譬如破竹竿，劈开数节之后，其余就会迎刃而解，不须着手用力了。”立即指挥群帅，直逼秣陵，所过城邑，无不束手投降。原来认为不能立即平吴的人，写信向杜预道歉。
孙皓平定以后，杜预率师凯旋而归，因功晋爵为当陽县侯，增加封邑连以前的共九千六百户，封其子杜耽为亭侯，食邑千户，赐绢八千匹。
当初进江陵时，吴人知道杜预颈上有瘿，又怕其计谋，在狗颈上拴个葫芦给杜预看，每棵有瘿的大树，都在瘿上砍出一块白的，写上“杜预颈”字样。城破以后，杜预把干这些事的人捉起来杀了。
杜预回镇以后，屡次向皇帝陈述自己家世任职，以为武将不是自己所长，请求退职。皇帝不许。
杜预以为天下虽安，忘战必危，因而勤于讲武，建立学校，江汉人民无不怀念其德，教化广被万里。开凿山洞，设置关隘，派兵屯守要害之地，以维护巩固太平形势。又修治邵信臣的水利遗迹，引氵蚩、氵育诸水，灌溉田野一万余顷，田野划分区域，刻石为界，公私同利。百姓仰赖杜预而得利，称之为“杜父”。
杜预对公家之事，凡所知者无不尽力而为。凡他设计兴造的工程，必进行周密的考察测度，很少有失败的。
杜预喜欢传名后世，常说“高岸为谷，深谷为陵”，刻了两个石碑，记载他的功勋，一个沉在万山之下的水中，一个立在岘山之上，说：“谁知道此地以后会不会高山变深谷，深谷变高山呢？”
杜预身不跨马，射箭不能穿透木札，然而每遇征伐大事，他都居将帅之列。交友接物，恭敬有礼，有人求教，则尽其所知而答，诲人不倦，做事敏捷而言语谨慎。立功之后，闲暇无事，即专心钻研经籍，著《春秋左氏经传集解》。又参考各家谱第，成书称为《释例》。又作《盟会图》、《春秋长历》，成为完备的一家之学，到老年才完成。又撰《女记赞》。当时论者认为杜预文章质直，未被世人重视，只有秘书监挚虞很欣赏，说：“左丘明本是为《春秋》作传，而《左传》却单独流行。《释例》本是为《左传》而设，所阐发的道理不限于《左传》，所以也单独流行。”当时王济懂得相马，又很爱马，而和峤喜欢聚敛财物，杜预常称“王济有马癖，和峤有钱癖”。武帝听到后对杜预说：“卿有何癖？”杜预回答说：“臣有《左传》癖。”
杜预镇守荆州时，几次给洛陽的权贵要人送礼物。有人问为什么要这样做，杜预说：“我只怕被陷害，不求得益啊！”
杜预当初在荆州因为宴会喝醉了酒，睡在书斋中，外边人听到书斋中有呕吐声，偷偷从门缝中窥视，只见一条大蛇垂头呕吐。听到此事的人都感到很惊异。后来征召到京城作司隶校尉，加位特进，行至邓县而死，终年六十三岁。武帝很悲悼，追赠为征南大将军、开府仪同三司。谥号为成。杜预死前写了一个遗令说：“远古之人不合葬，他们明白死生之道，生则有识，死则全无。中古圣人改为合葬，大概以为分葬合葬本无定则，主要是为了示教于生者。自此以后，大人君子或合葬或分葬，人生的事还没有弄清楚，哪能知道死后的事，所以各以自己的愿望行事。我以前做台郎，曾因公事经过密县的邢山。山上有一坟墓，问农夫，说是郑大夫祭仲的墓，或说是子产的墓，遂即率领随从人员去祭奠参观。坟墓造在山顶上，四望无遮无碍，山脉南北走向而墓斜向东北，朝新郑县城，意为不忘故国故乡。墓的隧道只堵塞后面而前面敞开，不填土，告诉人们里面没有珍宝，不需要重隔深埋。山上多美石而不用，必收集洧水边之自然卵石砌墓，以不劳工巧为贵，且此石于世上无用。此种葬法君子推崇其有节俭之情，小人从中无利可取，所以经历千载而完整无损，这是由俭得来的。我去年春天入朝，因郭氏丧亡，按陪陵的旧制，自己上表在洛陽东首陽山之南营造将来的墓地。所得的地盘中有一小山，其高显然比不上邢山，然而东仰二陵，西望宫阙，南观伊、洛，北望夷、叔，旷然远望，心情安适。所以就栽树开道，作好建墓准备。到时候都用洛水圆石，开隧道向南，规模样式仿效郑大夫，想以俭约来保全坟墓，棺木、器皿、衣物，都要与此相称。”子孙们就按遗嘱安葬了他。儿子杜锡继嗣。