建安二十四年（公元219年）十一月，关羽在吴军强攻下败走麦城。十二月，死于章乡。
次年，出现曹魏代汉的重大政治变局。曹丕终于作了皇帝。
公元221年四月，刘备即皇帝位，改元章武，以诸葛亮为丞相。
刘备耻于关羽遇害，决心出军击孙权。张飞军尚未出发，竟被帐下将所杀。七月，刘备亲自率军东进伐吴。
八月，孙权即遣使向曹魏称臣，卑辞奉章，并送还曹魏降将于禁等。曹魏朝臣皆贺。
我们从曹魏大臣刘晔对当时形势的分析，可以看到蜀汉政权已经处于何等的危局之中。
史书记载，孙权遣使求降时，曹丕征询刘晔的意见。刘晔分析说：孙权无故求降，一定是国内面临危机。孙权此前袭杀关羽，占领荆州四郡，刘备愤怒，必将兴师攻伐之。外有强敌，众心不安，又担心中原乘机进攻，所以委地求降，一来可以避免中原之军的进攻，二来可以借取中原的支援，以壮大自己，迷惑敌人。孙权善于用兵，灵活多变，一定是出于这样的目的。现今天下三分，中原占有十分之八。吴国和蜀国各保一州，阻山依水，如果遇急难可以互救，这才是小国之利。现今竟然还相互攻击，是天亡之也。
刘晔的分析，是极有战略眼光的判断。所谓“天亡之也”，已经洞见吴蜀交兵导致的深切危机。
蜀汉军东进，双方在巫和秭归地方对抗。
公元222年春正月，刘备水军屯据夷陵，夹江东西岸。二月，刘备自秭归率诸将进军，缘山截岭，驻营于夷道猇亭。又派人联络五溪蛮夷，得到响应。
蜀军与吴军相拒于夷陵道。吴军主将陆逊准确把握战机，大破刘备军于猇亭。将军冯习、张南等战死。刘备自猇亭退回秭归，收合离散兵众，舍弃战船，由山路撤退。
夷陵战役，蜀军几乎全军覆灭。据说一时舟船器械，水步军资，一时略尽，战死者的尸骸顺水漂流，塞江而下。
此后不久，刘备就去世了。
天下“鼎足”形势虽然依旧，但是诸葛亮设想由荆州和蜀中两路北上的计划，已经彻底成为泡影。而蜀汉国力军力的弱势，也已经十分显著。
诸葛亮隆中战略规划的出发点之一，是重视孙权集团的军事政治实力，这就是所谓“孙权据有江东，已历三世，国险而民附，贤能为之用，此可以为援而不可图也”。其基本原则，也包括“外结好孙权”。
事实上，刘备决意出兵，已经标志着基本国策的转变，也意味着战略主攻方向的转变，可以说，无论存在怎样的历史前提，是蜀汉最高决策者自己放弃了“隆中对”提出的战略计划。
夷陵之战，是蜀汉军事史与政治史的重要转折点。自称继承刘汉政治绪统的这个政权，已经开始走下坡路了。
这一战役，标志着魏蜀吴三国鼎立的形势已经定局。明眼人已经能够看到，有实力实现统一的，只有曹魏一家了。
也就是说，最终实现新的“大一统”的任务，也已经历史性地落在了曹魏政权的肩上。