曹操在拿下荆州以后，写信给孙权说：“我奉了皇帝命令，吊民伐罪，一把军队向南开拔，刘表的儿子刘琮就束手请降，现在整理好八十万人水军，准备和你在吴郡打仗。”
恰好刘备也派了诸葛亮做代表，在不久以前到了柴桑口（江西九江）来会孙权，劝他抵抗。孙权便召集自己的文武百官开会讨论，其中多数人均以为曹操力量大，主张投降。
那时候，周瑜不在孙权身边。孙权本人在柴桑口，周瑜已经被派遣到吉安去打土匪。鲁肃对孙权说：“这样重要的事，为什么不请周瑜来商议？”孙权就把周瑜找了回来，征求他的意见。
周瑜说：“曹操号称有八十万兵，实际上不过二十几万，其中有七八万是刘表的旧部，未必肯死心塌地替曹操打仗，剩下的十五六万北方兵士，一定水土不服。况且他们骑马惯了，乘船在江中作战，非其所长，所以不足畏。”
周瑜的结论是：“给我五万人，保可以把曹操打破。”
孙权说：“你的话正合孤意，曹操那老贼，早就想废了汉朝，自己做皇帝了，所怕的不过是袁绍、袁术、吕布、刘表与我而已。现今二袁一吕一刘均已消灭，只剩下我一人与他作对。我和他势不两立，只有作战。五万人，恐怕一下子召集不齐，先给你三万人怎么样？”
周瑜就带了这三万人，从柴桑口开到江夏（武汉），会合刘备的兵一万多人，与刘琦的兵一万人左右，便不顾一切，溯长江而上，与曹操的大兵决一死战。
两军相遇的地点是湖北嘉鱼县西南，蒲圻县正西的赤壁。赤壁是一座山，位于长江右岸；对岸的镇市，叫做乌林。
周瑜这一边，除了人数太少以外，还有一个很大的弱点，他与程普二人是左右二督，职权相等。另外有刘备、刘琦两个单位，刘备也决非周瑜所能指挥。区区五万人，而号令如此之不统一，能够战胜曹操，真是奇迹。
难为了鲁肃，他担任赞军校尉，颇能折冲于孙权、周瑜、程普之间。周瑜本人，也懂得对老年的程普低声下气，换取程普的合作。至于刘备、刘琦方面，有诸葛亮作为联系，大体上不生什么问题。诸葛亮的哥哥诸葛瑾，和鲁肃是好朋友。鲁肃便根据这个关系，取得诸葛亮的密切合作。
最了不起的，要算是黄盖了。他是湖南人，孙坚、孙策的老部下，做过九任县长，官至丹阳郡的都尉（汉朝每一郡设太守一人，都尉一人，太守是文官，都尉是武官）。以曹操那么聪明，居然能被黄盖骗过。黄盖诈降，曹操居然有点相信（黄盖不曾挨打，只写过一封降书，所谓苦肉计并无其事）。
曹操不该在两军稍一接触之时，就把大军移到长江左岸，把所有的船只扣在一起，又在乌林的树木之旁扎营。他看见黄盖押了粮船来投降，刚发现粮船是浇了油的草船，已经来不及躲避了。黄盖在离开曹军仅有二里之时，把草船一齐放火，这些船箭一般地冲去，顷刻之间，曹军各船烟雾弥漫，曹操无法抢救，所有的船烧光，又烧到岸上乌林的树木，连及二三十万人的营帐。周瑜的兵紧跟上来，逢人便砍，砍得曹操溃不成军，夺路向江陵逃走。
走了一半，穿过华容道（湖北监利县北边），遇到关羽拦杀一阵；幸亏关羽的兵少，才没有被关羽活捉（《华容道》一出戏上，说曹操是被关羽卖人情放走的，不确）。
在曹操后面，周瑜与刘备分领二军，由水陆两路紧追。
曹操慌慌忙忙地到了江陵，把曹仁留了下来死守，又跑到襄阳，留下徐晃，这才一口气，逃到黄河北岸的邺县，借口要到潼关去对付马超，而不敢回许昌去。
周瑜和刘备赶到江陵，刘备占领长江南岸，造起一座新城，叫公安城，周瑜先派甘宁占住夷陵（宜昌之西），又亲自到夷陵帮助甘宁抵敌来战的曹仁，再跑到江陵，与曹仁大战，夺下江陵。
周瑜在江陵作战之时，不幸中了一箭，射在腰上。