更始二年（公元24年）十二月，赤眉军数十万人西进入关，连续摧毁更始军的阻拒，进军到华阴（今陕西华阴东）。
军中巫者以天神代言者的身份宣传说：本来应当做帝王的，为什么要做“贼”呢？
有人借此劝说赤眉军领袖樊崇：现今将军拥百万之众，西向帝城，而无称号，被人看作“群贼”，这样是不可以持久的。不如立刘姓宗室，挟义而诛伐。以此号令，谁敢不服？樊崇于是立刘氏宗室刘盆子为帝，自号建世元年。
更始集团中有人建议勒兵掠长安以自富，东归南阳，如果再败，不妨再入湖池中为盗。刘玄否定了这一建议。于是有劫更始帝以东归的密谋。更始集团上层的政争，导致了流血事件。长安发生内乱。
赤眉军占领长安，刘玄单骑出城。后来在赤眉军威逼之下，更始帝刘玄请降。
赤眉军在长安劫夺财物，掳暴吏民。城中粮食消耗尽净，又收载珍宝，纵火焚烧长安宫室市里，民众饥饿，人吃人，死者多达数十万。长安成为废墟，城中无人行。
赤眉军又引兵而西。起初西走陇坂，寻找出路，在受到地方割据势力隗嚣的抵抗和特大风雪的袭击之后，又折返长安。赤眉军与更始军在关中反复交战，使关中社会遭到严重破坏。“时三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野，遗人往往聚为营保，各坚守不下。”赤眉军在掳掠无所得的情况下引而东归。当时尚有二十万众，然而行军途中，仍不断流散。
冯异好读书，精通《孙子兵法》，为人谦恭，每次论功，他独避树下，故被称为“大树将军”。
赤眉军在退出长安之后，面临窘迫情境时，曾经大规模发掘西汉帝陵。
乱军发掘诸陵，取其宝货，甚至有污辱吕后尸身的丑闻。军事集团公开以武力发掘帝陵，开历史上同类事件之先河。
当赤眉军入关进攻更始集团时，刘秀派邓禹率军引兵而西，又派冯异拒守孟津。赤眉军迫近长安时，刘秀以当时民间流传的《赤伏符》所谓“刘秀发兵捕不道，四夷云集龙斗野，四七之际火为主”为宣传，在鄗（今河北高邑东）南千秋亭五成陌设坛场，于六月己未日这一天，正式即皇帝位，建元建武。
同年十月，刘秀入洛阳，在这里定都，仍用汉朝国号，史称东汉。
刘秀的军队在继续镇压河北农民军余部的同时，又扫平了分立于中原各地的割据武装。
建武二年（公元26年）春正月，邓禹军入长安。九月，大破赤眉军于杜陵（今陕西西安东南）。建武三年（公元27年）闰正月，冯异军在崤底（今河南渑池西）大破东进的赤眉军主力。刘秀又亲自率军进攻南向宜阳（今河南宜阳西）的赤眉军余众。赤眉军战败投降。
建武五年（公元29年），刘秀又先后削平了渔阳郡的彭宠、南郡的秦丰和齐地的张步等割据地方的武装集团。于是黄河流域各地的主要的割据势力被逐一消灭，北方的主要地区得以平定。