赵高出身宦官，熟悉上层政治生活，又精于权术。他使秦二世逐渐疏远李斯，自己得以把握了政治中枢的决策大权。
二十一岁的秦二世信用赵高，排斥异己，繁刑严诛，赋敛无度，于是政治危机越来越严重了。
赵高用尽心机强固自己的地位和权力。
能够反映他当时丑恶的政治表演的，有著名的“指鹿为马”的故事。
赵高有心全面专权，担心群臣不能全数顺从，于是先自设计测验。他将鹿进献于秦二世，而号称为马。秦二世笑道：“丞相弄错了吗？竟然谓鹿为马。”于是问左右，左右或者沉默不语，或者称马以阿顺赵高。也有个别称其为鹿的，事后都被赵高暗中谋害。后来群臣都不得不畏惧赵高。
在民众暴动的强大压力下，惶悸不安的秦二世在泾渭之交的望夷宫斋祀。赵高指使其女婿咸阳令阎乐率兵逼宫，秦二世被迫自杀。
唐人胡曾《咸阳》诗于是写道：“一朝阎乐统群凶，二世朝廷扫地空。”
赵高在逼死秦二世之后，又以为继任的秦贵族子婴“以空名为帝，不可，宜为王如故”，取消了帝号。秦政权的统治于是被迫恢复到战国时代的状况。实现大一统政制的秦王朝因秦二世之死实际上已经覆亡。
在子婴废帝号改称秦王四十六天之后，刘邦军入咸阳，秦亡。
在分析秦王朝灭亡的原因时，有人认为秦二世时代发生的政治变故，是由于赵高等人利用了他的昏庸。指鹿为马的故事广为传诵，就是以这样的认识为基点的。宋代政论多见这种意见，如《宋史·唐坰传》所谓“秦二世制于赵高”，《宋史·杨大全传》所谓“盗满山东而（赵）高、（李）斯弄权，二世不知也”，《宋史·胡铨传》所谓“秦二世以赵高为腹心，刘（邦）、项（羽）横行而不得闻”等。这些议论，自有当时特殊的政治背景，也在一定程度上反映了秦末历史的真实。
秦代是“忠”的道德准则在政治生活中占据主导地位，成为社会行为准则的历史时期。秦始皇东巡刻石，有“端直敦忠，事业有常”的宣传。赵高等伪造的秦始皇遗诏，对于扶苏、蒙恬，也有“为人子不孝”，“为人臣不忠”的指责。
“忠”和“不忠”，在秦时专制制度下，常常是以帝王个人的态度为标尺的。
秦始皇时代，蒙恬、蒙毅受到特殊信用，“名为忠信，故虽诸将相莫敢与之争焉”。而秦二世时代，赵高欲以灭蒙氏，则以所谓“不忠而惑主”使胡亥囚禁蒙毅，胡亥遣御史令蒙毅曰：“今丞相以卿为不忠，罪及其宗。朕不忍，乃赐卿死。”秦二世二年（公元前208年），右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫建议停止阿房宫工程，减轻民众徭役负担，遭到秦二世的驳斥：“上毋以报先帝，次不为朕尽忠力，何以在位？”于是置三人于死地。
沙丘政变之后，“赵高因为胡亥忠计”，谋害宗室故臣，他的权位的迅速上升，秦二世称之为“以忠得进”。但是恰恰就是赵高，策划谋杀了秦二世，又在反秦起义军逼近关中时与刘邦暗中联络。
显然，以秦时通行的“忠”的政治道德尺度来衡量，赵高品性言行的卑下，也是显而易见的。