秦始皇三十七年（公元前210年），秦始皇再一次东巡。左丞相李斯、右丞相冯去疾以及公子胡亥一同随行。
秦始皇和他的随行人员从咸阳出发，向东南行经云梦，然后浮江而下，视察吴越旧地，又登会稽山（今浙江绍兴东南），临望东海。然后沿着海岸北上，来到黄海之滨的琅邪（今山东胶南南）。接着继续沿海岸行进，抵达荣成（今山东荣成）、之罘（今山东烟台）等地。
秦始皇的车队又继续西行，到平原津（在今山东平原）时，这位辛劳的皇帝终于病重不起。
病情愈益恶化的秦始皇用皇帝玉玺封书赐监军于上郡的公子扶苏，命令他与丧车相会于咸阳，主持葬事。
七月丙寅这一天，秦始皇在沙丘平台（今河北广宗西北）去世。
这位使中国得到统一的王者的人生历程结束了。秦人叱咤风云，号令天下的英雄时代也结束了。
左丞相李斯因为皇帝死于京城之外，担心诸公子及天下会发生变乱，于是决定秘不发丧。
秦始皇的车队一如既往，继续行进。秦始皇的遗体被装载在可以密封车厢的辒辌车中，百官奏事，宦者奉食，都像平常一样。
当时正值暑季，尸车散发出恶臭，李斯、赵高等人又吩咐车队加载一石鲍鱼，以掩盖其气味。
秦始皇赐公子扶苏的诏书虽然已经封缄，却停置在主持机要办公事务的中车府令宦官赵高手中，没有来得及交付使者发出。赵高因为曾经教授秦始皇次子胡亥文书法律知识，私人关系较为密切，于是和胡亥、李斯阴谋毁掉秦始皇所赐扶苏书，重新伪造秦始皇遗诏，假称秦始皇生前交付丞相李斯，立公子胡亥为太子。
赵高在阴谋帮助胡亥取得皇位继承权的同时，又和胡亥、李斯伪造赐公子扶苏及将军蒙恬书，责问其罪过，并且令其自杀。
扶苏、蒙恬心有疑惑，但扶苏从父赐子死不能违抗的观念出发，随即自尽。蒙恬不肯自杀，被囚禁在阳周（今陕西子长北），后来也被迫吞药而死。
这样一来，对胡亥地位的主要威胁都被排除了。
胡亥及赵高、李斯的车队经行直道回到咸阳。在这一年（公元前210年）的九月，在郦山安葬秦始皇。
郦山，是秦始皇经营多年的陵墓。关于秦始皇陵的修筑，司马迁在《史记·秦始皇本纪》中记载，秦始皇刚刚即位，就开始了陵墓修筑工程，统一天下之后，各地派来的工徒多达七十余万人。
秦始皇陵地宫中，据说用水银模仿百川江河大海，以机械方式令其流动不息。司马迁的这一记载，已经考古学者和地质学者用新的地球化学探矿方法——汞量测量技术测定地下汞含量的结论所证实。
出于防止盗掘的目的，秦始皇陵的墓门和墓道据说设置了可以自动发射箭矢的机关。
秦始皇安葬后，为了防止施工人员和葬事劳务人员将有关陵墓结构和封藏的信息泄露于世，秦二世竟然采取了全数杀害“工匠”、“臧者”和“宫人”的残暴手段。
清人钱锴《始皇陵咏》诗为此感叹道：“叩之空空但铜漆，复设机弩如警雷。骨枯何待工匠泄，羡门一闭万鬼哀。”
秦始皇陵园及其附近发现的大型兵马俑坑以及其他附属建筑，以实证形式使我们对秦史的认识更为真切具体。
对于秦始皇陵兵马俑坑的作用与意义，研究者的认识各各不同，大致提出了这样几种意见：（1）守卫京城的宿卫军；（2）秦始皇东巡卫队的象征；（3）送葬的俑群；（4）表彰统一全国军功的纪念碑式的“封”；（5）作为概括军事生活的典型“陈兵”，类同于后世神道之侧的柱、碑、石刻像生等。其实，部署在陵园东侧，同时又面向东方的秦俑兵阵，在秦王朝以东方民众为镇压对象，以东方反抗力量为假想敌的背景下，可能也有卫护秦始皇陵的作用。而在后来关于秦始皇陵被盗掘的传说中，盗墓者也恰恰是所谓“关东贼”。
十月戊寅日，秦二世胡亥诏令大赦罪人，正式宣告自己继承了帝位。这正是秦始皇去世之后的第七十二天。