神宗朱翊钧在明朝的皇帝之中，享国最久，从隆庆六年（1572年）六月到万历四十八年（1620年）七月，有四十八个年头加一个月。
即位之时，他仅有十岁，张居正去世之时，他已经是二十岁。在这十年之中，由于生母慈圣皇太后陈氏管教甚严，张居正大权独揽，司礼太监冯保又颇与太后及张居正合作，神宗除了读书以外，无所作为，因此也就没有什么不好。
张居正一死，继任的首辅（首席大学士）先后为张四维与申时行。张四维是山西蒲州人，当权以后，把冯保赶去南京，也把张居正的亲信王篆、曾养吾二人挤走。申时行是苏州府长洲县（现已并入吴县）人，嘉靖四十一年的状元，文章好，性情和顺，凭这两点，就很受张居正欣赏，被张居正提携进了内阁。于万历十一年四月接张四维的事，到十九年九月退休。
君子外柔内刚，小人外刚内柔，申时行呢，是内外俱柔。万历一朝的政治之坏，此人的责任最大。第一，他把张居正的一套综核名实的办法，束之高阁。第二，他帮助神宗逃学，不反对神宗之“每遇讲期，多传免”，替神宗想出一个偷懒的办法，用进呈“讲章”（讲义）来代替讲授，在事实上永久停止了“讲筵”。第三，他帮助神宗拒谏，“令诸曹（各衙门的官吏）建言，各及所司职掌，听其长（官）执而献之”。第四，他又教了神宗，把不愿接受的奏疏，“留中”（留在宫中），不批不发，置之不理。
这时候，神宗久已成年，虽则还没有抽上鸦片，却已懂得纵情声色，饮酒使气，贪财好货。所信任的太监，是坏过冯保若干倍的张诚；所宠爱的女人，是极端自私的郑贵妃。有一位大理寺的评事，姓雒，名于仁，忠心报国，准备一死，在万历十七年冬天写了一篇大文章，题为“酒色财气四箴”，献给神宗。这一篇大文章，字数不多，而一字一泪，针针见血：“臣备官岁余，仅朝见陛下者三。此外，惟闻圣体违和，一切传免。郊祀庙享，遣官代行；政事不亲，讲筵久辍。臣知陛下之疾，所以致此者有由也。臣闻嗜酒则腐肠，恋色则伐性，贪财则丧志，尚气则戕生。陛下八珍在御，觞酌是耽，卜昼不足，继以长夜，此其病在嗜酒也。宠十俊（十个漂亮的小宦官）以启癰门，溺郑妃靡言不听，忠谋摈斥，储位久虚，此其病在恋色也。传索帑金，括取币帛，甚且掠问宦官，有献则已，无则谴怒，李沂之疮痍未平而张鲸之赀贿复入，此其病在贪财也。今日搒宫女，明日抶中官，罪状未明，立毙杖下，又宿怨藏怒于直臣，如范俊、姜应麟、孙如法辈，皆一诎不申，赐环无日，此其病在尚气也。”
雒于仁在“酒色财气四箴”中，继续侃侃而谈：“四者之病胶绕身心，岂药石所可治？今陛下春秋鼎盛，犹经年不朝，过此以往，更当何如？……陛下之溺此四者，不曰操生杀之权，人畏之而不敢言，则曰居邃密之地，人莫知而不能言。不知鼓钟于宫，声闻于外，幽独之中，指视所集。且保禄全躯之士，可以威权惧之，若怀忠守义者，即鼎锯何避焉？臣今敢以四箴献，若陛下肯用臣言，即立诛臣身，臣虽死犹生也！惟陛下垂察。
酒箴 耽彼麴糱，昕夕不辍。心志内懵，威仪外缺。神禹疏狄，夏治兴隆。进药陛下，頬醑勿崇。
色箴 艳彼妖姬，寝兴在侧。启宠纳侮，争妍误国。成汤不迩，享有遐寿。进药陛下，内嬖勿厚。
财箴 竞彼镠镣，锱铢必尽，公帑称盈，私家悬罄。武散鹿台，八百归心，隋炀剥利，天命难谌。进药陛下，货贿勿侵。
气箴 逞彼忿怒，恣睢任情，法尚操切，政韡公平。虞舜温恭，和以致祥，秦皇暴戾，群怨孔彰。进药陛下，旧怨勿藏。”
神宗接到了雒于仁的这篇“酒色财气四箴”，不知如何是好，摆了十天，刚好是元旦，便在百官朝贺以后召见了申时行等人，口口声声，说雒于仁冤枉了他，要把雒于仁严办。申时行建议，不必如此，因为传开来，老百姓一定会“信以为真”，最好是暂时置之不理，慢慢地叫大理寺卿把雒于仁赶走。果然，几天以后，雒于仁便称病请辞，被“斥为民”，了事。
申时行的如此作风，对雒于仁而言，可谓“保全善类”；对神宗而言，可谓“不忠”。
申时行以后的历任首辅，是许国、王家屏、王锡爵、赵志皋、沈一贯、朱赓、李廷机、叶向高、方从哲，一共有九个人。
许国主政，仅有半年。他私德颇好，为人倔强，和“言官”（御史和给事中）合不来，终于因力争册立太子，被神宗准许辞职。（神宗的长子朱常洛，即未来的光宗，非郑贵妃所生，因此而迟迟未蒙册立。）
王家屏主政，也只有半年。他入阁甚早（在万历十二年十二月），中间丁忧了两年零三个月。当雒于仁几乎被神宗严办之时，他向神宗说：小官不会知道皇帝的饮食起居，规谏是我们辅弼大臣的事。“臣备位密勿，反缄默苟容，上亏圣明之誉，下陷庶僚蒙不测之威，臣罪大矣。尚可一日立于圣世哉！”
次年，万历十八年，他自己也向神宗明说：“统计臣一岁间，仅两觐天颜而已。间尝一进瞽言，竟与诸司章奏，并寝不行。”在万历十九年九月升任首辅以后，他也和许国一样，再三请求册立太子。神宗骂他“希名”。他说：“名非臣所敢希。顾臣所希者，陛下为尧舜之主，臣为尧舜之臣，则名垂千载，没（死）有余荣。若徒犯颜触忌，抗争偾事，被谴罢归，何名之有？必不希名，将使臣身处高官，家享厚禄，主愆莫正，政乱莫匡，可谓不希名之臣矣，国家奚赖焉？使臣弃名不顾，逢迎为悦，阿谀取容，许敬宗李林甫之奸佞无不可为，九庙神灵必阴殛臣，岂特得罪于李献可诸臣已哉！”结果，神宗准他辞职。（李献可是礼科都给事中，在万历二十年正月因疏请“预教太子”，被斥为民。另有十人，因他而先后被贬被斥。）
王家屏走了以后，赵志皋作了九个月首辅。次年（万历二十一年）正月，王锡爵还朝，首辅的位置给王锡爵，直至万历二十二年五月王锡爵告老。然后，又由赵志皋作首辅，到二十九年九月病故之时为止。
赵志皋是浙江兰溪人，隆庆二年的状元。王锡爵是江苏太仓人，嘉靖四十一年的榜眼（与申时行同榜）。王锡爵性情硬，不怕得罪神宗，却也只办成了一件事：说服神宗，在万历二十二年二月，让“元子”朱常洛“出阁”读书，礼节依太子出阁的旧例。赵志皋性情软，连一件事也不曾办到，只会请病假，不办公，其后真得了麻痹症，便连写奏疏请辞。他一共写了八十几次这样的奏疏，而神宗偏始终不准他辞，直到他死在任上为止。
赵志皋以后的沈一贯，是宁波府鄞县人。在沈一贯手上，朱常洛终于在万历二十九年十月十五日被册立为太子，郑贵妃的儿子朱常洵同时被封为福王（老福王，其后在南京即位的福王朱由崧，是这老福王的儿子）。除此以外，沈一贯也是一事无成。他而且爱钱，记仇，受楚王朱华奎之贿，又欲置异己的礼部侍郎郭正域于死地。
沈一贯在万历三十四年七月退休，继他为首辅的是朱赓。朱赓是浙江山阴（绍兴）人，这时候已经七十二岁，没有多大精力来纠正神宗的种种恶习。平均，他上疏十次，批下来的难有一次。他在三十六年十一月死在任上。
次一首辅，是福建福清人叶向高。叶向高捱到万历四十二年八月，也曾经写了若干慷慨激昂的奏疏，而神宗依然是“万事不理”。“六卿（六部尚书）止赵焕一人（原任刑部，后改吏部），而都御史十年不补。”全国的巡抚与巡按御史，尤其是各府州县的知事，缺了一半以上（职务均由别的官吏或不够资格的人署理）。叶向高向神宗说：“臣进退可置不问，而百寮必不可尽空，台谏（御史与给事中）必不可尽废，诸方巡按必不可不代。中外离心，辇毂肘腋间怨声愤盈，祸机不测，而陛下务与臣下隔绝。帷幄不得关其忠，六曹不得举其职。举天下无一可信之人，而自以为神明之妙用。臣恐自古圣帝明王，无此法也。”
叶向高的继任者方从哲，生长京师，在籍贯上属于锦衣卫，远祖是浙江德清人。他也是科甲出身，当过国子监的祭酒（大学校长），但生性胆小如鼠，贪禄恋位。遇到有神宗在上，刚好是昏君奸臣凑在一起，明朝的灭亡便注定了。
这时候，党争已经把朝廷弄得全无正人。方从哲在万历四十二年八月以后“独相”，直到万历四十八年七月神宗病故，仅仅在万历四十三年五月至万历四十五年七月有一个吴道南在内阁里，陪陪他虚应故事。
神宗这时候越发荒唐。五十几个给事中，只剩下四个；一百多个御史，只剩下五个；六部的尚书侍郎也剩下四五个，都御史一缺仍旧虚悬，几千个大选、急选与待补的教官，聚集在京的等候不到“凭”，上不了任，旅费用光，三餐不饱。神宗一概不管，方从哲在事实上也只是敷衍敷衍，想了事而一事不了。
明神宗朱翊钧沉迷酒色 张居正在辅政期间，对神宗进行了巧妙的教导，神宗也曾对老师佩服得五体投地，以致发出了“自古忠臣，如先生者罕”的感叹。但神宗口是心非，是十足的酒色之徒，后宫美女千余，日夜饮酒纵乐，喝醉了就发酒疯，稍不顺心，就要杀人。万历十七年（1589年），大理寺评事雒于仁写了一篇题为《酒色财气四箴》的文章，劝神宗不要耽迷酒色，贪财尚气。神宗读罢大怒，将这个官员贬斥为民，而他自己依然纵情声色。
努尔哈赤这时已经崛起，于万历四十六年四月打下抚顺，万历四十二年七月击溃杨镐，灭掉叶赫与哈达。明朝剩下一个孤忠耿耿的熊廷弼，方从哲又用了小人姚宗文，把熊廷弼挤走，因此而又丧失了辽阳。
神宗去世，光宗在万历四十八年八月初一即位，把叶向高召回内阁。九月，光宗去世，熹宗即位。方从哲挨到十二月，告老。