世宗朱厚熜，在明朝的所有皇帝之中，是在位最久的两个之一。他在位四十五年，神宗在位四十七年。以享寿的长久而论，他也仅次于太祖成祖。他死时年已六十，太祖死时年七十一，成祖死时年六十五。
他生于湖北安陆，父亲兴献王朱祐竊的府邸之中。十三岁，袭封为王；十五岁，被迎到京师，入承大统。祖母，宪宗的贵妃邵氏，这时候还活着，眼睛已瞎，很高兴孙儿当了皇帝，把他从头顶到脚跟摸了一遍。他尊她为皇太后（应该称为“太皇太后”才对），次年（嘉靖元年，1522年），加号为“寿安皇太后”。她在当年的冬天病故。
世宗的母亲，兴献王的王妃蒋氏，被接了来，尊为“兴献皇后”。至于孝宗的皇后张氏，原已于武宗即位以后，尊称为“慈寿皇太后”，世宗再给她加上两个字：“昭圣慈寿皇太后”。此人死于嘉靖二十年。
武宗的皇后夏氏，在辈分上是世宗的堂嫂，被世宗尊为“庄肃皇后”。此人死于嘉靖十四年。
祖母与寡嫂，均不曾给世宗惹出若何麻烦。成为问题的，是伯母与母亲之间的地位的高下，连带地也牵涉到伯父孝宗与父亲兴献王之间的地位的高下。
这问题，在世宗即位以后的第六天便发生了。他下诏给群臣，共议如何尊崇本生的父母。大学士杨廷和引据汉哀帝与宋英宗的故事，认为世宗既已作了孝宗的嗣子，应称孝宗为“皇考”，本生父兴献王为“皇叔父”，本生母为“皇叔母”。世宗懂不了这个大道理，说：“伯父母变成了父母，父母变成了叔父母，要换得这么多吗？”下旨叫群臣再议。
杨廷和坚持自己的主张，多数的大臣也附和他，世宗只是一个十五岁的孩子，无可奈何。母亲蒋氏北来，中途留在通州，不肯进京，向人家说：“他们怎么可以把我的儿子，算作别人的儿子呢？”世宗在宫里也向孝宗的皇后张氏（昭圣慈寿皇太后）说：“我情愿回安陆，仍旧作一个兴王，皇帝的位置请您另找别人。”于是，礼部尚书毛澄商得杨廷和的同意，上疏请以“昭圣慈寿皇太后”的懿旨，尊兴献王为“兴献帝”，蒋氏为“兴献后”，世宗觉得“兴献帝”与“兴献后”缺少了一个“皇”字，仍旧感到有点遗憾，但也只得姑且答应。到了嘉靖三年正月，终于把这个“皇”字加上。杨廷和便在加了“皇”字以后的次月，请求退休，获准。
杨廷和之因“议礼”而去，是世宗的极大损失。
杨廷和本人，也未免太固执了一些。兴献王只有世宗一个儿子，世宗改作了孝宗的儿子而称兴献王为叔父，岂不是弄得兴献王绝后？为了贪恋皇帝的位置，而使得父亲绝后，世宗的少年天真之心，如何能安。
话说回来，世宗一朝只有在杨廷和主政的头二年又九个月，有过几件好事。武宗刚死，杨廷和便以武宗的名义，颁布了一个遗诏：罢“威武营团练”，遣散边军回镇，在“威武大将军”的所谓“军门”办事的一切军官都饬令各归本卫，不许留在京城。武宗所经营的，不成体统的“皇店”一概关门，成千成百的番僧，少林寺僧，教坊的戏子婊子，以及专供游乐的南京“快马船”的船夫，与全国各地送来的美女，也一概遣散。而且停止了京城的若干不急之务的营造，送走了滞留在京城的哈密、吐鲁番、佛郎机（葡萄牙）等国的贡使。宣府行宫的所有金宝，也统统运回京城，存入内库。
除掉江彬的，是杨廷和。主持迎世宗入继大统的，也是杨廷和。
在世宗即位的前夕，杨廷和起草登极诏书，乘此机会，用世宗的名义大行改革：裁去了宫内与锦衣等卫的冗员十四万八千七百人，减免了各地方运往京师的漕粮一百五十三万二千多石。
杨廷和去职以后，首席大学士的位置轮到费宏。费宏虽是一个正人，却没有杨廷和的魄力。费宏在嘉靖六年二月退休，老臣杨一清继为首辅，敢于和张璁、桂萼摩擦，胜得了桂萼，胜不了张璁。
张璁（其后改名“孚敬”）与桂萼始则朋比，继则相攻，俱不是好人。张璁当首辅，从嘉靖八年九月当到十四年四月，中间有一年半失位，地位被王守仁（阳明先生）的学生方献夫占了去。
嘉靖十四年四月以后，二十三年八月以前，当首辅的先后为李时、夏言、翟銮，这三人都好，但是都不能怎样挽救世宗的日趋下流。
再其后，当政的便是大奸臣严嵩和他的儿子严世蕃。严嵩是首席大学士，严世蕃在名义上是太常卿，在事实上是幕后的宰相。世宗一直沉沦下去，到死。
死前，在嘉靖四十四年三月，世宗竟然有力量杀掉严世蕃泄愤。愤是泄了，明朝的天下已经被他的几十年的昏愦贪横的统治，弄得空虚得只剩下一个躯壳。明朝竟然没有立刻结束，又拖了近八十年，确是奇迹。
世宗一生最大的兴趣，不是国家，不是人民，而是自己的生命。他希望长生不老，成仙。
最初引诱他走上这条路的是“暖殿太监”崔文。那时候，是嘉靖二年，他的年纪才有十七岁，他实在只是贪看“打醮”的热闹而已。顽了一个月左右，抵不住给事中郑一鹏的苦谏，也就“暂停”。
次年，他又顽起这把戏来，特旨召龙虎山的道士邵元节来京，晤谈之下，对邵元节大为佩服。他叫邵元节求雨，求雪，均很灵验。本来，雨到了该来的时候，大概虽不求也迟早要来的。雪，也是如此。邵元节因此而受封为“清微妙济、守静修真、凝元衍范、志默秉诚、致一真人”，统辖朝天宫、显灵宫、灵济宫三个道教的庙宇，“总领道教”。
过了三年，邵元节更加得宠，获赐紫衣玉带，赏建“真人府”，拨校尉四十人，供真人府洒扫，加赐庄田三十顷，免租免税，外给禄米每年一百石。邵元节感恩图报，自愿为世宗打醮求子。
果然，到了嘉靖十五年以后，世宗便一连生了几个儿子。邵元节的功劳，在世宗看来，确是太大。他的官阶，被升至一品，挂上“礼部尚书”的虚衔。不过，邵元节福薄，当这空头尚书当到嘉靖十八年便死。
继邵元节之任的，姓陶名仲文，原为八九品的小官（当过辽东的库大使），和邵元节是朋友，也会画符念咒，能够“除妖”，“治痘”，预言火灾。世宗先封他为“神霄保国高士”，不久便升他为“神霄保国，弘烈宣教，振法通真，忠孝秉一真人”。世宗有一次想听他的话，把政务交给太子以“监国”的名义处理，自己静居修炼，太仆卿杨最上疏反对，被世宗廷杖杖死。
陶仲文于两个年头之中，平步青云，升到“少保，兼礼部尚书”。其后，再升为少傅，而仍兼少保。又其后，升为少师，仍兼少傅少保。以一人而兼为“三少”，在明朝或任何一朝的历史之中仅他一人，他死在嘉靖三十九年；正如邵元节一样，也没有成仙。
但是，嘉靖帝始终执迷不悟，尤其是在嘉靖二十一年十月受了宫婢杨金英的刺激以后。杨金英乘他睡得很熟之时，用绳子套在他的颈子上打了一个结，使得他昏了很久才被救活。从此，他便搬到“西苑”里去住，不和任何妃子或宫女见面，也不和严嵩以外的任何文武大臣见面，只和几个道士与宦官打交道，更谈不上视朝听政了。严嵩之所以“得君甚专”，也全靠和道士们勾结在一起。说来奇怪，严嵩后来在嘉靖四十一年倒霉，却也是倒在一个道士蓝道行之手。倘若没有蓝道行利用扶乩的机会接近世宗，向世宗说严嵩是奸臣，仅仅有御史邹应龙的弹劾，世宗未必肯听。
严嵩虽则倒霉，一时不过是罢斥回乡而已，未曾被杀。他的爪牙满朝满宫，很快地反告蓝道行一状，说蓝道行“怙宠招权”，于是蓝道行就被捕下狱，死在狱里。毕竟道士斗不过奸臣。
其他的道士，皆没有蓝道行那么傻。例如钱柱观的蓝田玉，见到严嵩业已罢斥，却仍肯把所画的符箓送给严嵩，让严嵩献给世宗讨好。结果，严嵩虽讨不到多少好，蓝田玉因此有了机会被召进京，向世宗表演“召鹤”之术。（实际上，这些鹤可能是蓝田玉早就养畜着，训练好了的。）
蓝田玉不该于召鹤得宠以后，又假传圣旨征取各地水银，准备用水银炼出丹来，献给世宗吞服。大学士徐阶向世宗说：“水银服不得，假传圣旨的罪太大，更不能不办。”这蓝田玉于是便以假传圣旨的罪名，下狱，处斩。（嘉靖四十四年的事。）
徐阶是在嘉靖四十一年继严嵩而为首辅的。他是松江府华亭县人，很会做官：出身是嘉靖二年的探花（一甲第三名进士），历官翰林院编修，延平府推官，黄州府同知，浙江按察使司佥事，江西按察副使，司经局洗马兼翰林院侍讲，礼部吏部侍郎，礼部尚书。他为人颇知是非，却有本事与小人周旋，不甚遭忌，又懂得迎合皇帝的癖好，把献给神仙的“青词”写得很好。
他在嘉靖三十一年以东阁大学士的名义入阁，在严嵩的下面挨了十年，挨到严嵩下台，才升为首辅。作了首辅以后，他便施展出一番作为，使得嘉靖一朝的最后五年稍许有点像样。
明世宗朱厚熜下令逮海瑞 明世宗朱厚熜深居西苑，但求长生不死，专意斋醮，不见大臣，不理朝政，国事日益衰败。海瑞见此极为忧虑。为“正君道，明臣职，求万世治安”，他“市一棺，诀妻子”，冒着“触忤当死”的危险，上书皇帝，这就是震动朝野的《治安疏》。疏中指斥皇帝听信小人谗言，酷信道教，竭民脂膏，“天下吏贪将弱，民不聊生”。奏疏内容尖锐，措词激烈，明世宗恼羞成怒，随即下令逮捕海瑞。直至世宗死后，海瑞才被释放复官。
世宗对徐阶的信任，超过当年对于严嵩，公事多半听徐阶安排。在私生活的方面，世宗一如往昔，拜神，吃药，求长生不老，终于吃药吃得太多，不治而死。
世宗之死，给了徐阶一个起草遗诏的机会。假传活着的皇帝的圣旨，叫做矫诏，罪很大，假传死了的皇帝的圣旨，叫做奉命颁布遗诏，不仅无罪，而且可以立功。于是，徐阶便依照杨廷和替武宗颁遗诏的榜样，一举而把王金、申世文等五个妖人关下诏狱，判以死罪。所有的设斋打醮、造庙、造宫殿、取珠宝、织绸缎等等不急之务，一概停止。凡是自从世宗即位以来，因争议大礼（是否应该追尊兴献王为帝为皇，称孝宗为父亲或伯父，替兴献王立庙，搬走孝宗的牌位，腾出地方来安置世宗的孝烈皇后方氏）、或争议大狱（其中最有名的是白莲教首张实一案），而被拘囚或判罪的，一概释放。