沐英的出身，是“难童”。父亲是定远人，早死。他随着母亲逃难，母亲又在兵荒马乱之中去世。剩下他孤苦伶仃，被朱元璋收养为子，改姓为朱。朱元璋的太太（其后的马皇后）很喜欢他。在朱前后所收养的二十几个养子之中，要算这朱英最有出息了。
朱英到了十八岁的时候，受任为“帐前都尉”。这一年，是龙凤八年（至正二十二年）。其后，升为指挥使，驻在广信（江西上饶）。洪武元年，跟随胡廷瑞打陈有定，作为汤和的声援。他在分水关立了功，奉命复姓为沐，防守建宁，节制邵武、延平、汀州三个卫。不久被调回京师（南京），当大都督府佥事，历升至“同知都督”。大都督府主管军政，等于现在国防部。日常公事很多，虽则上边有左右都督（大都督府创立于至正二十一年三月，从吴元年开始，不设大都督而只设左右都督以下等官），沐英是实际上办事的人。他“年少明敏，判决无滞”，不愧为文武全才。论官阶，他已经是“从一品”了。
洪武十年，邓愈作“征西将军”，他作“征西副将军”，打吐蕃，“西略川藏，耀兵昆仑”，受封为“西平侯”。次年，他被升拜为“征西将军”，再征吐蕃，筑城于东笼山（在甘肃临潭县），平定“朵甘纳儿”七站，拓地数千里。
洪武十三年，他直捣亦集乃路（宁夏居延），活捉北元的“国公”脱火赤，与“枢密院知院”爱足。次年，他跟随徐达，直捣全宁路（赤峰），渡过胪朐河（克鲁伦河），活捉北元的“知院”李宣。
这一年（洪武十四年），九月间，朱元璋以傅友德为征南将军，蓝玉为左副将军，沐英为右副将军，讨伐在云南的梁王巴匝剌瓦尔密。沐英活捉梁王的大将达里麻于曲靖的白石江，奠定了全胜的基础。其后，次年闰二月，他进军大理，活捉大理的“土酋”段世。回军“平定”乌撒、东川、建昌、芒部，又击溃了土酋杨直围攻昆明的部众二十余万。
朱元璋把傅友德与蓝玉召回京师，留沐英在云南坐镇。他在坐镇云南的期间，除了在洪武二十年与二十二年镇压了百夷（白夷）巨酋思伦发的两次大“反叛”以外，把军政民政都办得井井有条，所垦的新田有一百万亩以上。他喜欢读书，好贤礼士，注意于为事择人，而自己“疏节阔目”，只不过是总其大纲，确是中枢宰相之才，可惜朱元璋为了需要一个像他这样的人放在云南，便让他长期留在云南了。
洪武二十五年六月，他听到皇太子朱标（懿文太子）去世，哀恸不已，得了病，死在昆明，年纪只有四十八岁。朱元璋追封他为“黔宁王”，谥以“昭靖”。