朱元璋在洪武四年受明癉之降，拿下四川与今天属于贵州省的遵义一带。
次年，洪武五年（1372年），他派遣一位“翰林院待制”王祎，到云南昆明去，传谕给元世祖的苗裔，“梁王”巴匝剌瓦尔密，叫他献出云南，免得用兵。
梁王巴匝剌瓦尔密迟疑不决，虽则对王祎招待得很好。最后，在洪武六年年底，于来自和林的“北元”钦差脱脱的责难之下，终于把王祎杀了，表示对元朝忠心到底。
朱元璋又两次派了代表去：在洪武七年派元朝威顺王的儿子，〔已经降明的〕伯伯；在洪武八年派湖广行省参政，吴云。伯伯到了昆明，向梁王投降；吴云走到中途，被同行的一个“铁知院”杀了。铁知院本是梁王的臣子，曾经奉梁王之命前往和林，被徐达俘虏，押送应天，朱元璋叫他陪同吴云去昆明，说服梁王。
又过了六年，到洪武十四年（1381年）九月，朱元璋才下命令，对梁王用兵。兵分两路，一路是奇兵，由永宁（四川叙永）南下，攻乌撒（贵州西北部，包括云南的镇雄），另一路是正兵，由遵义南下，经由今天的贵阳、安顺（在当时叫做普定），以曲靖为目标。
奇兵的指挥者，是郭英，归正兵的总司令、“征南将军”傅友德节制。傅友德的左右，另有猛将蓝玉和沐英二人。这两人的名义，都是“征南副将军”。
傅友德在十二月间，进抵曲靖，与梁王的大将达里麻对垒。双方的兵力似乎均在十万人左右。交战的结果，达里麻大败，被俘了两万多。梁王在昆明听到消息，出城，到普宁州的忽纳砦，烧了龙袍，跳进滇池自杀。傅友德取得昆明。
那时候，郭英尚在乌撒的赤水河边，与梁王的另一大将实卜相持不下。傅友德回师而北，对实卜夹攻，实卜吃不消，丢下三千多尸首逃走。
云南，以及贵州的所有其他地区，其后也逐渐成为明的领土。大理的土司段世，在洪武十五年闰二月被沐英活捉。云贵许多苗胞部落，都归附了大明皇帝。“八百媳妇”、“金齿”等等，也是如此。
朱元璋在洪武十五年正月设置“贵州都指挥使司”，在洪武十六年二月设置“云南等处承宣布政使司”。贵州都指挥使司到了明成祖永乐十一年，被升为“贵州等处承宣布政使司”，也成了一个“完全的省”。