在咸丰七年四月石达开既走以后，天京的政局完全处于洪仁发与洪仁达两人把持之下。洪秀全继续其自我陶醉，深信天父、天兄必能派遣天将天兵，保护他安享太平江山，于众多妃嫔的环绕之中，度其余生。
军事方面的负责人，由蒙得恩以“正掌率”的名义担任。“率”字便是“帅”字，所谓“正掌率”便是“正主帅”。此人资格甚老，当年在金田起义以前，抢救过洪秀全于花洲；但能力平常，不足以挽回大局。
李秀成 太平天囯晚期的支柱，一片忠心，被封为忠王，但不为洪秀全所信任。（原版插图）
地位仅次于蒙得恩的，是“又正掌率”（第二正主帅）陈玉成，其后被封为英王。清方称他为四眼狗。他是广西藤县人，极会打仗。
再其次，是“副掌率”李秀成，其后被封为忠王。他也是藤县人，于太平军初起之时在家乡加入，由行伍积功升至“地官丞相”。
另一位后期太平天囯的柱石，是安庆的守将叶芸来（有人写作叶芸台）。此人不甚有名，却能坚守安庆直至咸丰十一年八月初一日城破之时，与两万多守军一齐就义。
在石达开领兵出走以前，太平军处于优势，清军处于劣势。石达开一走，太平军除了南京以外，便只剩下两个较大据点安庆、芜湖。叶芸来守安庆，李世贤（李秀成的堂弟）守芜湖。
这两大据点以外，尚有九江。但是九江已被清军围困，不能作为呼应。守九江的是贞天侯林启荣。他守到咸丰八年四月，被李续宾与杨载福击溃，与一万七千多将士同时牺牲。
清方起初妄想于劣势之中，以江南江北两个大营直捣南京，摘取太平天囯的心脏。其后，向荣扎在南京孝陵卫的江南大营，于咸丰六年五月被击毁，琦善与托明阿先后所主持的江北大营也名存实亡（由于瓜洲、镇江均握在太平军之手）。
等到太平天囯内讧，杨秀清被杀，韦昌辉被杀，石达开出走，清方这才由劣势转为优势。
咸丰七年五月（石达开出走以后一个月），清军的江南提督张国梁，由丹阳攻下太平军的溧水、句容。到了十一月间，张国梁又攻下镇江、瓜洲。次年二月，张国梁进占南京郊外的秣陵关、雨花台，重建江南大营。不久，托明阿的继任者德兴阿也占了浦口，在浦口重建江北大营。
两个月以后，清军李续宾、杨载福等部攻下九江。
又过了五个月（在咸丰八年的九月），陈玉成反攻浦口获胜，再毁江北大营，并乘胜收复扬州。张国梁由镇江、瓜洲北上，夺了扬州，陈玉成转趋六合，占领六合。
清廷不再设置江北大营，撤免德兴阿钦差大臣之职；令江南大营的钦差大臣和春兼辖江北清军。
从咸丰八年（1858年）二月，直至咸丰十年（1860年）闰三月，南京是一个被围的城。洪秀全坐困危城。
在这两年又两个月期间，太平军虽则重占庐州（合肥）于咸丰八年七月，夺回浦口六合于九月，消灭进攻三河镇的李续宾部于十月，消灭屯扎庐州城西的李孟群部于咸丰九年二月，然而无补于解救南京。
而且，守滁州的李昭寿、守江浦的薛之元，先后于咸丰八年九月及九年正月向清方投降。
李秀成于无可奈何之中，想出了一条惊人的妙计。他在咸丰十年二月以迅雷不及掩耳的手法，带领三千精兵由皖南突袭浙西，连破广德、泗安，于三月初二日冲进杭州。
清方分出在南京围城的三分之一兵力，交给张玉良去救杭州，张玉良到了杭州，李秀成又已全师而退，退至皖南，由皖南点齐大军，突袭南京外围的清军。事前，他约好英王由庐州经东、西梁山渡江；城内的太平军，届时开城出击。
一场恶战，从闰三月十一日开始战了六天五夜。南京十三个城门，每一个城门大开，每一个城门均出来不少兵。“旌旗若长虹匝天”，“刁斗声闻数十里”。
清军江南大营的三百多座营垒全被踏平，张国梁战死，和春于受伤后逃到常州，伤重不治而死。
张玉良由杭州撤军回来，于四月初二日在常州与李秀成相遇，一战而败，退至无锡。李秀成追到无锡，张玉良的四十余营不战自溃。
李秀成占了无锡，随即到了苏州，接受苏州老百姓的迎降。在苏州的江苏巡抚徐有壬自杀，两江总督何桂清逃去上海。
李秀成在苏州，施行了极多的德政。他不杀俘虏，不杀清方的官与兵，准许他们愿留的留，愿去的去，去的他送旅费。他不像其他的太平军领袖，把清官、清兵一律视作该死的妖魔。他又让老百姓安居乐业，不强迫男女分馆，不没收田地财产。而且，他又买牛买种子给贫穷的农民，借本钱给贫穷的商人。
因此，苏、常一带的老百姓对他十分拥护。松江府的各县（除了上海县城以外）也都入于他的统治之下。
他在次年（咸丰十一年）十一月再取杭州；并且占领了浙东的极大部分（包括绍兴、宁波、台州、温州、金华、衢州）。
同治元年二月，他进军上海，前锋在徐家汇与公共租界的英军相遇，相互开火。其后，他放弃了上海不攻。
这一年的闰八月，他回师南京，包围曾国荃的兵于雨花台达四十八天之久。
清军虽则在咸丰十一年八月攻下叶芸来所守的安庆，又在同治元年四月拿下李世贤所守的芜湖，消灭陈玉成于庐州，然而，必须夺去李秀成的苏南与两浙（浙东、浙西），才能对南京施以最后的一击；恰好，上海出现了“洋枪队”，给清军大帮其忙。