多尔衮命令多铎由潼关转师东向，顺着黄河、淮河、运河，攻打南京。
南京原是明太祖的京城。明成祖定都北京后，称南京为“留都”，“留”了若干官吏如各部尚书之类在南京，以备万一北京出了问题之时，“留都”能有一个现成的“作战政府”，主持一切。成祖以后的明朝历代皇帝，保存了这个制度。
因此，当北京被李自成占领、崇祯皇帝上吊以后，“留都”的南京兵部尚书史可法，南京户部尚书高弘图，南京翰林院詹事府詹事姜曰广，便在崇祯十七年（顺治元年，1644年）五月初三日，会同“勋臣”魏国公徐弘基（徐达之后）、诚意伯刘孔昭（刘基之后），公推明神宗的一个孙儿、崇祯皇帝的堂兄弟福王朱由崧，担任“监国”，代行皇帝职权。
十二天以后，他们奉朱由崧进一步即皇帝之位，以次年为弘光元年。
这时候，山西的一部分与陕西及今日甘肃的全部属于李自成，四川属于张献忠。山东与河南两省的情形十分混乱（有不少县份于投降过李自成以后受清朝安抚，但也有不少县份始终为明朝死守）。
湖北属于左良玉。左良玉号称有几十万兵，对李自成之攻陷北京，与多尔衮之窃取北直隶、河南与山东的一部分，视若无睹，对福王也极冷淡。
史可法没有兵。南京新政府所倚靠的只有凤阳总督马士英，及黄得功、高杰、刘良佐、刘泽清、刘肇基、方国安、郑鸿逵等寥寥可数的几个将领及其部队。
新政府的用人行政大权，操在马士英之手。他把史可法挤出南京，到扬州去“督师”。
史可法到扬州，高杰正在和黄得功争夺扬州的地盘。史可法用自己的真诚感动高杰，高杰跟随他北伐，稳住了苏北与豫东，把兵力推进到归德（商丘），在归德一带屯田。海州一带的防务，史可法交给刘肇基，刘肇基守得很好。
马士英在南京，却不干正经事。他荐引魏忠贤的余孽阮大铖为“添注兵部右侍郎”，不久又升阮为兵部尚书。这阮大铖只知道卖官鬻爵，为非作歹，教福王修建宫殿，广选美女。
崇祯皇帝的太子朱慈烺逃来南京，马士英、阮大铖等人硬说他是冒充，把他关起，用刑。
左良玉听到消息，便自称奉了太子密旨，起兵讨贼。马士英调黄得功的军队，开到芜湖、贵池一带来抵御；同时也召回史可法，去“西线”前方巡视。史可法刚到采石矶，多铎的清军已渡了淮河南下。史可法只得又赶回扬州。
南京新政府曾经派遣左懋第、马绍愉、陈洪范三人作为特使，带了一千两金子、十万两银子、一万匹绸缎，到北京去向清军致谢，附带的任务是改葬崇祯皇帝，慰问吴三桂。
多尔衮收了金子、银子、绸缎，却责问这三人：为什么南京不出兵讨伐李自成，而“擅自”立了一个新皇帝。多尔衮的理论是：崇祯皇帝一死，明朝已亡，中国的天下属于清朝。南京的史可法等人无权延长明朝的生命。
多尔衮也不准左懋第等改葬崇祯皇帝，更不准他们慰问吴三桂。他们给吴三桂带来的一万两银子、两千匹绸缎，被多尔衮的兵抢走。
左懋第等三人离开北京，回南京复命，走到沧州，左懋第与马绍愉被抓了回去，陈洪范一人被放回。原来，这陈洪范已经暗中降清，把南京的内情都告诉了多尔衮。多尔衮于是知道新政府不难消灭，就命令多铎把扫荡李自成的未了之事完全交给阿济格，转师东向，打开封、归德、泗州、淮安、扬州、南京。
这时候，高杰已被睢州的守将许定国杀死（许定国投降了清军），他的部队由外甥李本身（李本深）率领，但是李本身毫无能力，全军瓦解，李自己也降清。
多铎很不费力地来到扬州城下。史可法向南京要兵，南京不给；檄调各个地方的守将，来的仅有此时守住北洋河的刘肇基一人。这一位刘肇基，是辽东人，积功升至总兵，洪承畴在关外督师，不喜欢他，把他撤离故乡。史可法很赏识他，他感恩知己，便率领麾下四千人，到扬州来帮史可法作战到底。
刘肇基向史可法建议，在郊外与多铎的军队背城一战。但是史可法主张守城。史可法以为，只要能守几天，南京与各方的援兵总有来的。于是，守了七天七夜，城破。
城破以后，刘肇基率领他的四千壮士进行巷战，多数殉国。（刘肇基本人突出重围，其后于隆武二年在湖南武冈抵抗清军，被耿仲明捕杀。）史可法自刎，被左右拦阻，未死。左右把他拥到小东门，准备护他出城，遇到清兵，史可法大叫：“我就是史可法！”清兵捉了他去见多铎。多铎劝他降，史可法说：“天朝大臣，岂肯作万世罪人！”
史可法牺牲以后，清军把城内的明朝军民屠杀了十天。（有一位王季楚，侥幸未死，写下一部《扬州十日记》。这一部书在清朝末年被革命同盟会翻印，成为极有力量的反清宣传品。）
扬州城破，是在弘光元年（顺治二年，1645年）四月二十五日。十天以后，清军杀完了城内极大多数的明朝军民，渡过长江。
守着长江北岸瓜洲与仪真等处的郑鸿逵水师，抵敌不住。
七天以后，弘光皇帝（福王）不战而逃，逃到太平（当涂），进不了城，又逃到芜湖，求黄得功保护。
又过了两天，清军到达南京城下，马士英挟了弘光皇帝的庶母跑掉，阮大铖也不知去向。全城的勋臣、文武大吏，由忻城伯赵之龙、大学士王铎、礼部尚书钱谦益等人领先，排了队，出城迎接，跪地投降。高杰的儿子高元照、“广昌伯”刘良佐，也先后率领二十三万骑兵、步兵，作了清朝的奴隶。
他们倘若肯把这二十三万兵分一半给史可法，则不仅扬州可保，南京可保，中原也一定可以光复。
多铎命令清军暂时不进南京，先在南京郊外杀一个痛快，抢一个饱。可怜成千成万的老百姓，又作了无辜的牺牲品。
多铎命令刘良佐作先锋，去打黄得功。刘良佐无勇气抗清，倒颇有勇气残杀自己的同类，黄得功中了箭，不愿意再活下去，他拔出这一枝箭，刺向自己的咽喉。
那只知修宫殿、选美女的弘光皇帝，被降将田雄捆了，送给清军当俘虏。清军把他解到北京，砍头。
那兵力最强的左良玉，和刘良佐同样怯于公战，勇于私斗，不敢打清军，偏要“东下”，想到南京抢马士英的位置。他的兵在贵池与黄得功的军队遭遇，被打败。他本人病死在九江。其后他的儿子左梦庚，在阿济格追赶李自成，追至九江之时，率领十三万兵、四万条船，降了阿济格。
刘泽清在安徽，迟疑了一个多月，到了七月四日，也率领全部兵丁投降。
方国安原在南京守城，见到大势已去，退浙江支持新的“监国”鲁王朱以海。郑鸿逵在清军渡江以后，也退到浙江。
多尔衮召回多铎，另派洪承畴到南京去，“以原官总督军务，招抚江南各省”。所谓原官，是洪承畴在明朝所做的官“太子太保、兵部尚书，右副都御史”。（皇太极收降他，一时未加任用，多尔衮把他带到北京，才“给还”了他这个明朝官职，而且加上了“同内院官佐理机务”这八个重要的字，事实上叫他入了内阁。）
洪承畴到南京以后，十分卖力，把各地前仆后继的义兵，摧残净尽。