多尔衮在顺治元年（崇祯十七年，1644年）三月，听到李自成攻陷北京、崇祯皇帝上吊的消息，便下决心乘虚而入，抢夺明朝的江山。他在四月初七日向努尔哈赤与皇太极的陵寝祭告，初八日统兵由盛京出发，八天以后，到了翁后镇。
他不曾料到：明朝的山海关守将吴三桂，竟然派了代表来向他求救，欢迎他入关去共同讨伐李自成。这时候，吴三桂并无投降清朝之意，只是希望清朝帮一帮忙而已。
多尔衮抓住机会，下令全军“急驰”，花了六天工夫，就赶到山海关。恰好李自成的部将唐通，这时已经从小路绕出山海关之东的“一片石”，对吴三桂进行包围。
这唐通遇到多尔衮，一打便垮。他原是多尔衮的手下败将，曾经以密云总兵的资格，跟随洪承畴来锦州救祖大寿，被清军杀败以后，才逃去投降了李自成。
第二天，多尔衮进入山海关的关城，吴三桂十分欢喜，和他一起拜天设誓。誓罢，吴军全体穿白衣白甲（替崇祯皇帝戴孝），与清军并肩作战。
李自成的主力有二十多万，由李亲自指挥，排在山海关的西边，由北山排到海岸，黑压压的一层一层，犹如人海。
这一天，四月二十二，交战之时起了大风，飞沙走石，十分猛烈。吴三桂的军队是联军的右翼，首先大声喊杀，对敌攻击，将李自成的阵尾摇动；接着多尔衮令清军骑兵猛冲。李自成的兵一向仗着人多，吓退明朝的一些以敷衍为能事的文武官僚与领不足饷、吃不饱饭、拿不动刀枪的花子兵，从来不曾见到清兵，今日一见，如此身材魁梧，衣甲整齐，枪长刀大，坐下的马又是个个骠肥腿快，结果，全军崩溃，当天一奔就奔了四十里。
多尔衮与吴三桂紧追，追到永平，李自成向吴三桂求和。吴三桂要他交出崇祯皇帝的太子朱慈烺与三太子定王朱慈炯、四太子朱慈灿。李自成照办，吴三桂却设了埋伏，弄得李自成又败了一仗。
李自成逃回北京，烧了宫殿，向南走。吴三桂准备送崇祯的太子入京即位，多尔衮不肯，叫吴三桂也向南走，去追李自成。吴三桂去了，多尔衮却把清军开进北京，加以占领。
吴三桂追击李自成，打一次胜一次，追到真定（清朝改为正定），李自成经由娘子关旁的故关，遁入山西。吴三桂回师北京，看多尔衮已经收降明朝的大小官吏，成立了新的朝廷，而且不久便封他为“平西王”，也就不再说什么了。
李自成遁入山西，多尔衮派镶红旗的固山额真叶臣去追赶。这李自成听信他丞相牛金星的谗言，杀掉左右之中最有政治远见的李岩（原名李信，河南杞县举人，曾经因散粮救济贫民而入狱，后投奔李自成）。李岩被杀以后，李自成的团体无形中瓦解，从此不堪一击。山西全部入于叶臣及降清的巡抚马国柱之手。李自成逃回陕西。
多尔衮又派遣多铎与阿济格二人，分别由东路北路夹攻，多铎带了索浑、图赖、阿山等人的女真兵作为前锋，以毛文龙旧部孔有德的兵作为后援，攻打潼关。守潼关的是当年在北京掳了陈圆圆的刘宗敏（陈圆圆到了真定，被吴三桂抢回）。刘宗敏守不住潼关；李自成来救，也被清军打败。潼关入于多铎之手。同时，阿济格率领吴三桂与毛文龙的另一旧部尚可喜，已由大同榆林进入陕北，占了李自成的故乡，威胁李自成的都城西安。
这一个国号大顺、年号永昌、在崇祯十七年（1644年）四月匆匆忙忙即位于北京的皇帝，丢了他的都城，出武关，向襄阳逃去，改以襄阳为都，取名“襄京”。不久，明朝的雄踞武昌的左良玉，率军东下，要到南京去“清君侧”，和福王朱由崧的左右拼命，武昌成为空城。李自成也就乐得跟踵而来，拿了武昌。
阿济格在他的后面穷追，追到武昌城边，李自成于是奔到九江，又由九江奔去通山县的九宫山，在九宫山扎下大营。
有一天，李自成异想天开，单枪独马，跑到玄帝庙去烧香，也许是为了求签。他少年时候当过驿站的站夫，又当过杀猪的屠户，有江湖术士告诉他“必为天子”，这才投到舅舅高迎祥那里。现今天子算当成了，却遇到鞑子对头，所以，求求签，问个前程也好。然而老百姓看到他那瞎了一只眼的样子，就不分青红皂白，刀棍锄头齐下，把他杀了，杀得血肉模糊。杀了以后，剥开外衣，看见内衣上绣的有龙，怀中又有金印一颗，才知道原来是他。
李自成留下的队伍五十余万，其中一部分于郝摇旗、李过、高一功等人的率领之下，开到湖南，想抢长沙，被湖广总督何腾蛟说动，情愿效忠明朝。何腾蛟把郝摇旗的名字改为郝永忠，李过的名字改为李赤心。李过是李自成的过房儿子，李自成本人无子。高一功改为高必正；高必正的姐姐是李自成的“皇后”，也投了降，被隆武皇帝（唐王）赐名为“忠义夫人”。
多尔衮在阿济格打平李自成，班师回朝之时，特地坐在“午门”，盛设仪仗，当众斥责他一顿：说他不该未奉旨令，擅自班师，又不该未知李自成确实已死，就谎报李自成的死讯。阿济格低头认罪，多尔衮把他由亲王降为郡王。
过了一些时候，多尔衮重新把他由郡王升为亲王。这一降一升之间，可以见到多尔衮驾驭全朝文武的手段：恩威并施，变化莫测。
李自成既死，剩下尚有张献忠。多尔衮不派别人去打，却偏要派豪格。豪格已在顺治元年（1644年）正月间被废为庶人，多尔衮又在十月间把他再封为肃亲王，并且加了“和硕”二字（“和硕”的意思，是“大”）。
顺治三年（1646年）正月，多尔衮发表豪格为“靖远大将军”，叫他带领多罗衍禧郡王罗洛宏、贝勒尼堪、贝子屯齐喀、满达海，去肃清陕西（包括今天的甘肃）的群“盗”与四川的张献忠。
豪格欣然就道。
这时候，张献忠据有四川全境（秦良玉的石砫除外），力量相当雄厚。豪格花了几个月工夫，先把陕甘群“盗”一一予以消灭或招安，到了十一月间便移军汉中，准备入川，找张献忠打。
恰好有一个刘进忠，原是张献忠的川军头目听说张献忠就要把他自己和所带的川军，一齐抓去屠杀，便着了慌，跑到汉中来向豪格投降。
豪格把他的川军编为先锋，向四川进发，替大批的“满洲兵”开路。
张献忠本已把成都定为“大西国”的京城，却不耐烦在成都久住。他烧了成都宫殿，把军队向北移动，颇想打进陕西，返回老家。
刘进忠引清军进来。一直开到剑阁以南的盐亭县，如入无人之境，在盐亭与西充之间的凤凰坡，遇到了张献忠。张献忠还以为有刘进忠替他守住川北，清军无论如何进不了四川。
结果，张献忠被一个叫做雅布兰的清兵一箭射中头部，跑到一个草堆子里躲藏。清军把他拖出，慢慢地一刀一刀割死。
《清史稿·豪格传》说他是豪格亲手射死的。这可能是传闻之谈，或豪格自己“冒功”。
张献忠死后，几个能干将领（孙可望、李定国、刘文秀、白文选）投了桂王。但是四川的大部分土地，暂时均入于豪格之手。
豪格于顺治五年（1648年）二月班师回朝。回朝不久，便被多尔衮关起来，罪名是纵容部下冒功，等等。关了一月左右，豪格死在牢里。他的妻子被多尔衮接去，作为侧室。